丙型肝炎的诊断、管理与预防

本指南针对全球所有参与丙型肝炎管理的医务人员，包括初级医疗保健和二级医疗保健人员。本指南涵盖儿童和成人丙型肝炎病毒（HCV）感染或暴露后管理过程的所有阶段：筛查，检验，诊断，转诊，治疗，护理以及随访。

每年都有很多著名的医疗机构发布指南，其中一些“金标准”的治疗方案均是为拥有充足医疗资源的医师制定的。表1列有针对丙肝管理的主要国际指南。

对许多发展中国家的医生而言，上述指南可能是不符合实际和难以应用的。若西方的指南未能认识到这一点，将不利于相关临床知识和医学证据的传播。为了使指南更加适用不同的医学资源环境，世界胃肠病学组织（WGO）提出了“分层化推荐”的概念，根据医疗条件和可利用资源进行相关诊断和治疗方案的分层设置[6]。

WGO 指南中包含了为资金有限的临床医生制定的替代方案。这些方案的制定主要基于治疗成本，也会考虑到当地资源的可及性，技术和基础设施。分层化推荐从简单的选项列表，到较为复杂的并行的诊断和治疗的临床路径，并且从“资源盲目性”向“资源依赖性”转变。不可避免的，分层化推荐更多的基于经验性证据，而非金标准方案。研究经费总是更多的投入到“最佳方案”的优化上，却甚少为发展中国家的临床实践做出努力。然而，通过发展中国家里临床专家的积极参与，临床共识依然可以达成。指南中更加广泛的使用分层化推荐，将会促进临床研究更偏向于医疗资源受限时对最佳治疗方案的探索。

在探讨HCV感染的全球流行病学时，需要了解“西北”å’Œ“东南”之间的差异。在北半球和西方国家，HCV 感染率较低[7,8]，而在南半球和东方国家的感染率处于中等和较高水平[9-11]，这导致了原本就资源匮乏的国家面临更高的医疗成本和经济负担。因未能很好地执行常规的感染控制指南，东方国家HCV 感染的主要危险因素是不安全的治疗注射，包括重复使用注射器、针头或者其它需要回收后重复利用却未经充分消毒的器械。这些因素影响了发展中国家的治疗策略，也凸显了强化预防措施、公众认知、健康教育，以及卫生保健人员和政府相关部门的重要性。另一方面，在西方发达国家，HCV的主要通过静脉毒品注射人员之间因共用注射器械传播。静脉毒品注射人员HCV抗体阳性率处于35%∽61% [12,13]，在美国HCV感染新发病例中60∽80%为静脉吸毒人员。

此外，受诊断检测方法的可及，以及成本和质量的影响，HCV筛查极其困难（即使在高危人群中），导致数据收集和报道的不准确。同样地，多聚酶链反应（PCR）的标准化以及方法学问题使得决定“谁需要治疗”更加困难。

由于一些特殊危险因素如饮酒、药物成瘾、静脉吸毒、合并感染以及二重感染等的不同，HCV的自然史也同样存在“东、西方”间的差异。其它合并症（如肥胖和代谢综合征的流行）以及营养不良也可影响肝脏的组织学和疾病的进程。

丙型肝炎是由丙型肝炎病毒（HCV）引起的传染性肝病。此病毒在世界范围内流行，最近的一项研究分析（囊括了拥有90%世界人口的117个国家的1217项研究）显示，约有1.8亿为HCV血清学阳性。HCV基因1型最常见，8340万例（占全部病例的46.2%），大约1/3的病例在东亚地区。基因3型次之（5430万，30.1%）；基因2、4、6型共占全部病例的22.8%；基因5型比例少于1%。

在开展HCV筛查之前，静脉吸毒、纹身以及透析和输血等医疗操作造成了HCV的广泛传播，丙型肝炎已经成为世界公认的健康问题[14]。HCV感染分布存在相当大的地域性差异，在东亚、拉丁美洲、地中海，以及在非洲和东欧某些区域中患病率较高。

丙型肝炎是一个全球性的挑战。全球的丙肝患病率数据大多是基于HCV血清学研究 [15]。然而，WHO数据来源于已发表的研究以及各个国家、地区提交的数据。尽管HCV感染是全球流行性疾病，但是在世界不同地区其分布情况存在极大的差异[5]。

发展中的贫穷的非洲和亚洲国家HCV患病率最高，而在欧洲和北美发达的工业化国家患病率较低。慢性感染率较高的国家包括中国，巴基斯坦，尼日利亚和埃及。遗憾的是，除了埃及，摩洛哥和南非，其他的非洲国家没有很好的数据。这些国家HCV传播主要通过污染的器械进行不安全的注射，例如在埃及，长达30多年的时间里，HCV大多通过在长期使用静脉药物(酒石酸锑钾)治疗血吸虫病的过程中，使用非一次性的玻璃注射器导致传播的。

在欧洲，北美和南美，澳大利亚，日本和埃及，慢性丙肝是导致肝硬化最常见的病因以及肝移植最常见的适应证。在25-30年内，患者发展成肝硬化的风险为5%∽25%[16]。

HCV主要通过皮肤暴露传播：静脉吸毒，针刺伤，医疗机构内感染控制不佳；全球仍有医源性感染的发生。相对少见的是，HCV 的传染发生在人类免疫缺陷病毒（human immunodeficiency virus，HIV）阳性的男男性行为中[19] ，以及HCV 母亲生产过程里。过度使用注射和不安全的注射导致了全球大约200-500万人口的HCV 感染[16,20-27]。

一夫一妻异性性接触引起的HCV传播风险非常低（1.2%或者更低），通过性传播感染HCV的最高概率为0.07%/年或1/190,000次性接触[28]。

3.1 自然史

HCV感染，可以表现为轻型仅持续数周，也可以是重型（急性感染）或者终生感染（慢性感染）。大约80%的感染者会发展为慢性感染，其中大部分表现为慢性肝炎。HCV感染的潜伏期为14-180 天（平均45 天），目前尚无有效针对HCV的疫苗。

HCV感染慢性化的预测指标[30]:

• 男性
• 感染时年龄＞25 岁
• 无症状急性感染
• 非裔美国人
• HIV感染者
• 免疫抑制患者

HCV感染通常进展缓慢，5-15%的患者经过20年可缓慢进展为肝硬化[31]。然而，有一些研究倾向于HCV感染的疾病进程是比较温和的[32]，这也说明了纤维化是一个难以预测的过程[33]。虽然部分研究报道HCV感染者具有较高的自发清除率，尤其是年轻患者，但是仍然有接近80%的患者会发展为慢性感染[34,35]。

每年大约4-9%的肝硬化患者会发展为进行性肝功能衰竭，原发性肝细胞肝癌（hepatocellular carcinoma, HCC）年发生率为1-4%[36]。在未来几十年由于进行性肝功能衰竭或HCC，死亡率会持续升高。在一些国家，HCV感染是导致因肝脏疾病死亡的主要原因，也是肝移植的主要适应症[37]。

约70-80%的HCV感染者表现为无症状。在急性感染或慢性肝炎急性发作期，其临床表现与其他类型的病毒性肝炎类似，包括乏力、腹痛、纳差、黄疸等一种或多种症状。

3.2  预防

3.2.1  告知HCV感染者避免传播HCV

• HCV感染者需覆盖出血创口或切口，并立即使用消毒剂，避免污染的血液接触他人。
• HCV感染者不应献血或捐献器官，虽然HCV阳性患者的器官可以移植给HCV阳性者。
• 告知静脉吸毒者HCV传播的风险，如其继续吸毒则告知安全注射的方法。
• HCV感染者的呕吐物和其他分泌物应消毒处理，如使用漂白粉、戊二醛溶液。
• HCV经性传播的概率低。夫妻间无需使用屏障性预防措施来降低风险。但是有文献报道，在非静脉吸毒者中，男男性行为导致HCV感染率越来越高，尤其在HIV患者中。
• HCV经母乳传播的概率低，所以不必停止母乳喂养。
• 家庭生活和身体接触不认为是HCV传播的危险因素，因此HCV 患者可以参加任何日常活动。

3.2.2  社区和医疗保健机构中的预防

• 所有献血者都必须检测抗HCVå’Œ/或HCV RNA。
• 医疗保健机构中，必须严格遵循感染控制的全面防护措施，包括侵入性操作时使用一次性或严格消毒的材料，器械需要充分清洗和消毒。
• 对纹身师，理发（剃须）师，足/手护理者及传统或替代治疗师进行宣教，告知如何减少血液污染的方法，包括皮肤穿刺或者粘膜暴露的消毒措施。
• 静脉吸毒感染HCV有增多的趋势，因此，尤其在学龄儿童中，进行毒品危害的教育活动非常重要。同时应开展减少伤害的教育项目，如针头/注射器方面的知识。
• 任何接受过手术或牙科治疗存在感染HCV高风险的人群，应推荐筛查。尤其在那些外科和牙科治疗已成为重大传播风险的医疗保健机构中。
• 有输血史的患者存在HCV 感染的高风险，应推荐筛查。
• 慢性丙型肝炎患者进行乙型肝炎筛查后需接种乙肝疫苗。
• 仅在有资质的医疗保健机构中开展注射治疗，并且尽量不鼓励注射治疗，尤其不要在没有有效医疗监督的机构进行。如必须注射治疗，应遵照世界卫生组织关于安全注射的建议进行。
• 依据疾病控制预防中心（Centers for Disease Control and Prevention, CDC）的建议，所有医院（公立和私立）应制定和执行针刺伤的处置条例。
• 医疗保健工作人员如有手的皮肤破损都应使用防水材料覆盖；如有条件，应使用有血液指示剂的双层手套。
• 医疗保健工作者需接种HBV ç–«è‹—

HCV感染的诊断依据酶联免疫法（enzyme-linked immunoassay, ELISA）检测特异性抗体。若抗体阳性，表示曾受到HCV感染，但不能鉴别是急性感染、慢性感染或已痊愈。因为“窗口期”的存在，在初次感染的前几周抗体可能无法检出，这也可发生在免疫抑制患者中。

甲型肝炎和乙型肝炎可根据IgM（Immunoglobulin M）抗体诊断是否是急性感染。与之不同的是，急性HCV感染没有相应的血清学指标。慢性HCV感染的筛查依据酶免疫法（enzyme immunoassay, EIA）或者化学发光免疫分析法（chemiluminescence immunoassay, CIA）检测HCV抗体；确诊则需要特异性更高的检测方法，例如HCV RNA 的核酸检测。

急性丙型肝炎的诊断依据：

• 有或没有谷丙转氨酶（alanine aminotransferase, ALT）的显著升高（ALT有时升高10倍以上）
• 有或没有黄疸
• 血清HCV RNA 阳性
• 数周后出现抗HCV

如果一开始抗HCV和HCV RNA均阳性，则难以鉴别急性感染和伴一过性ALT升高的慢性感染。

世界卫生组织（WHO）已经对第一个快速HCV诊断测试进行了资格预审，这将有助于低收入和中等收入国家对HCV的诊断和治疗。由Standard Diagnostics有限公司（韩国）生产的最新获得资格预审的诊断测试SD Bioline HCV，是一种即时诊断方法，特别适用于那些缺少检验实验室和受训人员的低资源国家。它类似于妊娠试验，不需要医院机构或电力设施，只要受过简单培训的医疗工作者就可以操作。检测在20分钟内即有结果。该产品尚未在婴幼儿上验证[38]。

建议对危险因素或特定年龄的人群进行筛查——不同国家的危险因素不尽相同，不同群体对HCV感染的风险也存在差异。如果无法按照表6实行筛查（例如，患者无法明确是否使用过重复使用的注射器），也可基于初诊时是否有转氨酶的升高。美国疾病控制中心推荐对所有在婴儿潮时期出生的人进行筛查。在欧洲，无此建议。

5.1 治疗目标

治疗HCV感染的目标是减少病毒相关的并发症，这取决于病毒的清除并保持持续的病毒学应答（sustained viral response, SVR）。获得SVR的患者实现了病毒的清除，病毒再激活的可能性很小。已有证据表明，患者获得SVR后，可改善肝脏的坏死性炎症和纤维化，降低肝癌发生的风险。

急性HCV感染者未经治疗而实现病毒清除的，无需抗病毒治疗。根据资料报道，15%至50%的患者可自愈。

5.2  治疗原则

HCV的治疗和治愈被证实是减少长期并发症的有效举措，也是慢性HCV感染管理的主要方法。.

非基因1åž‹çš„HCV在人口密集的国家如南亚，东亚，非洲和中东等国家最为常见。在PEG-IFN（pegylated interferon）出现之前，在世界的大部分地区采用常规干扰素单药或者联合利巴韦林（interferon/ribavirin, IFN/RBV）方案，这是治疗HCV的主要手段。2002年以后出现了PEG-IFN 联合利巴韦林（PEG-IFN/RBV）的治疗方案。在一些重要的临床试验中，PEG-IFN/RBV方案治疗基因1型患者可获得了40–45%çš„SVR，基因2型患者可高达80%çš„SVR，而基因3a型患者仅有50%çš„SVR。所有的这些治疗，都约有50-60％的慢性HCV患者表现为无反应或复发[35]。此外，这些疗法需要注射干扰素和利巴韦林24-48周，具有明显的毒副作用；有很多的患者由于副作用而不适合IFN治疗或不愿意接受治疗。因此，需要一种理想的治疗方案：全口服药物，每日一次剂量，疗程短，副作用最小，并且是泛基因型，具有高SVR值（> 95％），无论处于肝纤维化的哪个阶段，之前对IFN/RBV治疗是否为无反应，性别，种族和年龄[39]。

2011年之后，直接作用抗病毒药物（direct-acting antivirals, DAA）的时代到来了，这是目前的标准治疗方案。

 æ•°æ®æ¥æºï¼šthe U.S. Food and Drug AdministrationAntiviral Drugs Advisory Committee Meeting, April 27–28, 2011, Silver Spring, MD。

IFN, interferon（干扰素）；RBV, ribavirin（利巴韦林）；PEG-IFN, pegylated interferon（聚乙二醇干扰素）；PI, protease inhibitor(s)（蛋白酶抑制剂）； DAA, direct-acting antiviral(s)（直接作用抗病毒药物）。

Sofosbuvir（SOF）在发展中国家很容易获得，剂量为400 mg/天。PEG-IFNα-2a的剂量应为180μg/周；而PEG-IFNα-2b为1.5μg/kg/周。利巴韦林的剂量取决于患者的体重（例如：1000 mg < 75kg，1200mg > 75kg）。

新的DAA最初只能以非常高的价格才能获得。经过努力地为低收入国家的价格谈判，导致了世界各地不同地区的价格差异。例如，在美国一盒SOF的价格为28,000美元，3个月的粗略成本约为84,000美元；而巴基斯坦和印度的价格仅为300美元（6个月的完整疗程仅花费1800美元）。

Sofosbuvir制造商Gilead Sciences有限公司已经与多家制造商签署了自愿许可协议，允许在一些低收入和中等收入国家销售当地仿制品，使得在那些特定的国家里，Sofosbuvir的价格有了进一步下降。但是，这些自愿许可协议并不适用于中国，巴西，阿根廷，伊朗和土耳其等，以及同样也有着很大疾病负担的几个中等收入国家。DAA的仿制药是一个相当便宜和有效的替代品。在一项包含448名患者的研究中，Freeman等报道使用仿制DAA的SVR大约为94％[43].

指南中讨论的治疗方案应依据合理的医疗保健和财政资源进行选择。所有选择都是基于地方专家和学会的治疗经验，并且很少与循证医学有分歧。这表明我们正努力使丙型肝炎的治疗成为全球适用的和实际可行的；通过不断更新各级临床医生的知识，使全球的HCV患者获得最大利益。

最后，这些指南并非是固定的规则，而是一个动态的、不断变化的过程，指导临床医生对病人进行相应的治疗，并且遵循个体化的治疗模式。当有新的研究或证据出现时，指南也应作相应的改进和更新。

 

5.3  哪些人应该治疗？

HCV感染可通过抗病毒治疗得到治愈。然而，由于该疾病常表现为无症状，许多患者没有意识到自己被感染；在一些情况下，被诊断出来并能够接受治疗的人依然较少[5]。

一份由世界卫生组织发表的“宣传简报”提出了到2030年消除乙肝和丙肝的目标[44]。因此，除了因严重合并症而导致预期寿命缩短的患者外，所有慢性HCV感染的患者都应接受治疗，尤其是那些肝脏相关并发症风险较高的患者，应立即接受治疗。

肝脏相关并发症风险高的患者包括如下：

• Metavir系统分级≥F2的晚期纤维化的患者
• 肝硬化失代偿期等待肝移植的患者
• 肝移植的患者

严重的肝外并发症，如血管炎，导致终末器官损伤的冷球蛋白血症，或导致明显蛋白尿的肾小球肾炎/肾病综合征

5.4  疗效预测因素

虽然推荐的HCV首选治疗方案在不断地更新，但有时仍取决于影响SVR的几个因素：

• HCV基因型
• 既往HCV治疗史
• 是否是肝病失代偿期
• 药物间相互作用
• 慢性肾脏病
• 实体器官移植者

以下是DAA联合治疗反应不佳的预测因素：

• 既往接受DAA治疗
• 肝硬化（Child-Pugh Bå’ŒC）
• 治疗依从性差

5.5 æ²»ç–—前评估

在开始DAA治疗前需完成以下的评估：

详细的病史和体格检查，包括任何其他可能对肝脏造成不良影响的肝脏疾病和医疗状况，如乙肝，酗酒，自身免疫性肝病，代谢性肝病或肝脏毒性药物。以上这些都需要被调查，并采取适当措施降低风险。

• 其他的评估（心肺和精神病学的评估）也需要考虑到，并且评估依从性不良带来的风险。需要采取适当的措施降低其带来的风险。
• 评估目前的和既往的用药史和以往治疗的依从性。评估严重的潜在药物间的不良作用。
• 采用非侵入性的手段评估肝脏纤维化的程度：
• —研究表明FibroScan是除肝活检外敏感的检测手段。在超过95%的患者中，FibroScan可以非常容易和可靠地量化纤维化的程度[45]。瞬时弹性成像的正确解读必须基于四分位差＜30%以及血清ALT＜5倍正常上限，排除过量饮酒的病史，同时，患者的BMI也需考虑在内。如果BMI超过30kg/m2，需考虑使用加大号的探头。
• —在资源有限或没有FibroScan的地区，可以使用纤维化 4 指数（FIB4），AST/血小板比值（APRI），和声脉冲辐射力成像（ARFI），ARFI≥2分可以预测肝硬化的存在，ARFI对预测肝硬化的敏感度为48%但特异度达94%。它可以用来预测显著的肝纤维化（2-4期）；如果使用1.5作为分界点，对预测显著肝纤维化的敏感度为37%，特异度为95%[46,47]。
• —如存在其他病因的可能性时才会考虑肝脏活检。
• 使用敏感的基于实时PCR定量检测血清HCV-RNA的检测低限是≤15IU/mL。
• HCV基因型
• 对怀疑或已有肝硬化的患者，需行Child–Turcotte–Pughå’ŒMELD评分。

5.5.1  治疗前监测推荐

1.   治疗开始前的12周内检查血常规（CBC），肝功能（LFT），血清白蛋白，INR，肾小球滤过率（GFR），促甲状腺激素（TSH）（如果计划使用IFN）；

2.   治疗前的任意时间行定量PCR和基因型分型；

3.   育龄期妇女在治疗开始之前需行尿妊娠试验。目前，对所有新型的口服治疗方案，包括或不包括利巴韦林，因为缺少足够的安全信息，对育龄期或哺乳期的患者都是禁忌的，因此，常规推荐育龄期患者采取充分的避孕措施[48]。

4.   对包含利巴韦林的治疗方案，需考虑患者的年龄及继发性贫血引起的心血管疾病。

5.6  治疗中的评估

接受HCV治疗过程中的推荐：

 

1.通过门诊随访或电话鼓励患者的依从性。需询问任何的药物不良反应，对有关药物间的互相作用给出建议。利物浦大学提供了肝脏药物互相作用查询的网站(http://www.hep-druginteractions.org)[49]。

2.血常规，血清肌酐，GFR，肝功能需在治疗后的4周检测。对于接受利巴韦林治疗的患者，血常规可以更频繁地监测。

3. 对接受干扰素治疗的患者，在第12周检测促甲状腺激素。

4. 定量PCR需在治疗结束时及随后的第12周评估。

5.6.1  何时需考虑因药物副作用而停药

• 如果治疗4周后ALT有10倍及以上的升高。
• 如果ALT升高不到10倍但有如下几种情况：
• —出现症状（恶心，呕吐，乏力）
• —黄疸
• —胆红素，ALP或INR升高
• 如果ALT升高但不超过10倍且患者没有症状，需在第6周复查ALT，如果ALT持续升高，需考虑停药。

5.7  治疗后评估

5.7.1    å¯¹æ²»ç–—无应答的患者
1. 每6-12月检测肝功能，血常规，INR评估疾病进展（F4患者）。
2.对进展期肝纤维化的患者（F3/F4）每6个月行超声检查监测HCC。
3. 对肝硬化静脉曲张的患者行内镜监测静脉曲张情况。
4. 一旦有其他有效的治疗选择，需行再治疗评估。治疗前需行突变检测以选择最佳的治疗方案。目前，指南推荐对DAA治疗失败的患者行NS5A耐药性评估，尤其对基因型1a的患者考虑elbasvir/grazoprevir治疗前

5.7.2    å¯¹èŽ·å¾—持续病毒学应答（SVR）的患者
1. 对于纤维化F0-F2的患者，推荐如从未感染过HCV的随访；
2. 对于纤维化 F3-F4 的患者，推荐1年两次超声检查监测HCC；
3. 对于肝硬化的患者需行基线的内镜检查，如果发现有静脉曲张则按标准路径治疗和随访。
4. 如果在SVR的情况下肝功能仍然持续异常，需评估肝脏疾病的其他病因。

5.8  自2014å¹´CHC无干扰素全口服药物治疗方案

• 2013å¹´12月和2014å¹´1月，第二代DAA被FDA批准用于治疗慢性丙型肝炎基因型1型，基因型1型是最普遍的及治疗比较困难的基因型。首先上市的包括sofosbuvir（SOF），是NS5B聚合酶抑制剂。第一个使用SOF/RBV的临床试验是ELECTRON研究，它报道的在25位接受初始治疗的患者中，24周的SVR是84%[50,51]。在随后的研究中，sofosbuvirå’ŒRBV联合治疗基因1åž‹çš„60位患者，这些患者有预后不良的因素包括非洲-美洲种族，ccIL28B，病毒载量大于80000IU/mL，最终的24周SVR为68%[51]。
• 在ELECTRON研究中，SOF/RBV被用于基因2åž‹å’Œ3型的无肝硬化患者，24周的SVR为100%[52]。在FISSION试验中，接受SOF/RBV初始治疗的499位基因型2型患者，12周的SVR为97%。而在基因3型患者中，SVR 12仅为56%[53]。类似地，在POSITRON试验中，基因2åž‹å’Œ3åž‹çš„SVR 24分别为61%å’Œ93%[54]。在FUSSION试验中也得到了类似的结果，基因3型患者的SVR率较差，为62%。
• 之后，一系列单药或固定剂量的复合药物被FDA批准，包括daclatasvir, 3D Regimen, paritaprevir + dasabuvir/ombitasvir+ritonavir (Viekirapak)。
• 最近被FDA批准的全基因型复合制剂之一，商品名为Epclusa，包含sofosbuvir + velpatasvir[55]。在3期临床试验中，Feld等将此药应用于基因1, 2, 4, 5,6型的患者，在第12周获得了99% çš„SVR[56]。ASTRAL-3临床试验报道，基因3型患者予sofosbuvir+ velpatasvir联合治疗12周后，SVR12为95%[57]。在另外一项临床试验中，Curry将此药应用于失代偿性的患者，12周的SVR为83%，24周的SVR为86%，联合应用利巴韦林的SVR为94%[58]。
• Zepatier是另一个被批准的全基因型DAA复合制剂。包括100mgçš„grazoprevirå’Œ50mgçš„elbasvir。在C-SWIFT研究中，Zepatierå’Œsofosbuvir的联合用药在第8周对基因1型及第12周对基因3型的有效性分别超过了90%[59]。

5.9  特殊人群的治疗

5.9.1    æ€¥æ€§ä¸™åž‹è‚ç‚Žçš„治疗
        无症状的患者较难诊断，尤其当病毒感染的确切时间不明确的时候。有两件事情必须在急性丙肝患者中明确: 首先，何时开始治疗；其次，治疗的方案及治疗的疗程。     
在一项包含16个研究的荟萃分析中，急性肝炎的患者接受早期治疗的小组比自发清除的小组预后较好。在另一个研究中，早期使用高剂量的干扰素治疗获得了85-100%çš„SVR。普通干扰素的常规剂量是5-10百万单位/天，治疗12周。另外一个选择是PEG干扰素1.2-1.3mg/kg每周一次，但是价格更高[60–65]。
Deterding等的研究表明延迟治疗和即刻治疗的效果一样。另外，延迟治疗可以减少对于部分可以自发清除病毒的患者不必要的治疗，但是需要密切的监测[66]。
由于新型的DAA有较好的有效性和安全性，对于早期治疗的争论有所减少。以下是新的推荐：
•    æŽ¨èè§„律监测HCV RNA至少6月，以评估病毒的自发清除。
•    å¯¹äºŽæ€¥æ€§HCV感染的患者，需确保其避免肝毒性的药物（如对乙酰氨基酚）和酒精；且需采取措施减少传播疾病给其他人的风险。
•    åªæœ‰åœ¨ç‰¹æ®Šçš„情形下才考虑早期治疗：如患者的传播风险很高，（如静脉药瘾者，或外科医生），患者已经有其他进展期的肝脏疾病，以及那些失访的概率很高的患者。即使是这些患者，应至少等待12-16周才考虑开始治疗。
•    å¦‚果有治疗指征，急性HCV感染可以如慢性HCV感染一样使用DAA治疗。
•    ä¸æŽ¨èå¯¹é’ˆåˆºä¼¤çš„患者进行预防性的治疗，因为感染率是很低的。

5.9.2    å„¿ç«¥ä¸™åž‹è‚ç‚Žçš„治疗    
对于儿童丙型肝炎的治疗有不同的看法。由于慢性丙肝的自然病程进展缓慢，
治疗可以推迟到青春期。然而，青少年和年轻成人对治疗的依从性也是比较低的。
AASLD仍然推荐在儿童人群中应用干扰素联合利巴韦林的治疗方案，PEG-IFN比常规干扰素更优先[67]。PEG-IFN alfa-2b的剂量为60 µg/m2/周，PEG-IFN alfa-2a的剂量为180µg/1.73m2/周联合利巴韦林15mg/kg/天。联合治疗的疗程对基因1，4型的患者是48周，对基因2，3型是24周。
在儿童中，IFN/RBV治疗方案的应答率对基因1型，基因2，3型和基因4åž‹çš„SVR分别为36-57%，84-100%，50-80%。副作用包括流感样症状，白细胞减少，头痛，腹痛，食欲减退，腹泻，和精神症状[68–72]。
由于药物副作用和较低的SVR，尤其对于基因1型的儿童，DAA的使用是值得商榷的。由Gilead Sciences赞助的两个临床试验已进入第2期，分别评估ledipasvir 和 sofosbuvir对于治疗基因1型及sofosbuvir 联合 RBV对于治疗基因2，3型的有效性和安全性。Sofosbuvir和 ledipasvir/sofosbuvir的药代动力学和安全性在12-17岁的儿童人群中已被评估并且结果已经被报道[73]。然而，这些DAA的获批还需要更深入的临床研究。
备注:
•    å…¶ä»–特殊的CHC人群：如合并肾功能衰竭，合并HCV/HIV å’Œ HBV感染，器官移植的患者等，可以在其他国际指南中找到相应的推荐（表1）；
•    éšç€DAA的快速发展，丙型肝炎的治疗方案也在快速变化，读者可以查阅AASLD, EASL, å’Œ APASL 指南上新的治疗流程。
 

5.10  仿制和专利的DAA都是有效的吗？

随着新药和新的DAA的获批，产生了对这些药物治疗HCV有效，安全及廉价的期望。尽管在全世界范围内，仿制品的价格差别很大，但是Hill等在2013年指出，DAA原始制造的成本是很低的-比如，12周sofosbuvir的治疗大概需要101美元，daclatasvir治疗12周需要20美元[74]。

仿制品制造商之间的相互竞争会导致DAA价格的进一步降低。低收入国家比如巴基斯坦和印度可以获得价格低、有活性的药物原料，但产品的质量存疑。对于有严格质量保证的国家如埃及，仿制药的数据是很有前景的。WHO已通过资格预审的程序来保障药物质量[75]。

来自巴基斯坦某中心的初步数据，低价仿制的sofosbuvir，在基因3型的患者中快速病毒应答率为86.8%。在AASLD会议上的两篇和仿制品相关的药物治疗的摘要，数据分别来自俄罗斯和卡塔尔，显示的SVR分别接近92%和95%[76,77]。

5.11  随着DAA的出现，仍然需要干扰素吗？局部的观点

在过去，干扰素毫无疑问是治疗HCV的主流，但其许多劣势及更加安全和有效的药物DAA的出现限制了干扰素的使用，在不久的将来干扰素治疗HCV有可能被淘汰。尽管没有医学上的理由不使用DAA治疗HCV，但是在许多低收入国家，尤其在亚太地区，DAA的普及率是很低的。目前，使用干扰素为基础的治疗方法的唯一指征是无法获得DAA。另一个支持干扰素的观点是在亚洲人群中相对较好的应答率，部分是由于IL28B等位基因。然而，基于干扰素的方案不可能获得全球病毒清除。获得DAA是首先需要解决的事情。Gilead Sciences公司在这方面所做的努力是值得称道的，为90多个世界上GDP最低的国家提供药物。

5.12  一个被低估的问题—DAA耐药

HCV 有很高的复制率，导致了其RNA依赖的RNA聚合酶的校对能力较低[78,79]。这导致了甚至在同一基因型中高水平的基因变异[80]。因此，任何感染了HCV的患者都混合了一群遗传学上相似的HCV，其中包括了药物敏感的野生型为主的种类和较少的耐药的种类。这些耐药株具有使DAA更加耐药或使病毒更加适宜生存的氨基酸突变[81]。

随着DAA的治疗，敏感种类的数量快速下降，使得HCV RNA定量分析结果阴性。如果DAA治疗的疗程够长，敏感种类在治疗终点被清除，留下少量检测限以下的耐药种类，因此HCV RNA的定量检测仍然是阴性的。治疗停止后，竞争环境的改变（敏感种类的清除）导致耐药种类的涌现，导致DAA治疗失败或复发。

对不同的DAA已产生不同的耐药病毒种类，这些病毒的流行率也不一样。例如，常见的对sofosbuvir耐药的变异是L159F, V321A, 和 S282R。目前没有前两者变异的数据，第三种的耐药率较低，大约为为0.4%。Daclatasvir有高耐药的变异，M28，为 0.5-4%[82]。Ledipasvir有两个高耐药变异，其中之一对基因2和4型的耐药率接近100%。

总体来说，对NS34A 蛋白酶抑制剂比如boceprevir的耐药性在外周血中在数周至数月之间消失，而对NS5A 抑制剂—如 daclatasvir, ledipasvirå’Œ ombitasvir的耐药性可以持续数年[81]。NS5B核苷聚合酶抑制剂sofosbuvir具有最高的耐药屏障[82]。

DAA的耐药性是目前突出的问题，需要进一步评估。关于治疗前耐药性的研究有可能被纳入近期的推荐中。目前，AASLD 2016更新的指南推荐对DAA治疗失败的患者进行NS5A耐药性评估，尤其在考虑用elbasvir/grazoprevir治疗基因1a型的患者前[3]。除了基因1a型， NS5A耐药在基因3型中也很常见，并且在巴基斯坦更加流行。巴基斯坦的DAA耐药情况需要更进一步的研究，尤其对那些进展期肝纤维化的患者，可能需要sofosbuvir/velpatasvir强化治疗[57,58]。DAA耐药使患者不能获得SVR，DAA治疗失败的患者需要根据指南相应部分的推荐进行管理。

5.13  非专科医师治疗HCV

随着口服DAA的出现，尤其是全基因、每日一次的治疗方案，对HCV的治疗显得很简单。HCV在一些资源受限的国家流行率很高，而被认证的肝脏病学家和胃肠病学家比较稀少，因此需要一定的灵活性。Kattakuzhy等开始的ASCEND临床试验，为了确定非专业从业者进行HCV相关的DAA治疗的安全性，结果表明是同样安全和有效的[83]。尽管这个结果鼓舞人心，但是考虑到当地的状况，必须进行某些改变，如保证对全科医生正确的培训，鼓励他们遵循指南，及时转诊具有并发症和特殊的人群。可以通过电子诊所实现这个过程—类似ECHO项目的一个模型[84]。

5.14  总结

DAAs的优势：

• 口服用药，无需注射
• 无基因型限制。最近研究支持DAAs对所有基因型都有效（1到6型）
• 治疗过程未发现病毒学突破，高耐药基因屏障
• 对 IL-28B CT å’Œ TT 亚型有效
• 初治和经治患者均有效
• 对肝硬化的患者安全有效

DAA 的缺点：

• 价格昂贵特别是对于资源匮乏的地区，在不同人群中治疗的经验尚缺乏
• 部分国家不能获得
• 药物互相作用
• DAA耐药。

 

在本部分中，依据基因型、是否初治、治疗失败、治疗应答和肝硬化，参照国际标准将符合治疗指征的慢性丙型肝炎患者分为六类。以上指标均有循证医学证据，是AASLD，EASL，APASL以及其他地区性组织治疗指南的一部分。

医务人员可作出一些选择，以期达到最好的治疗效果。医生可根据患者的肝脏状态，药物是否可得以及患者能否承担进行选择。

虽然指南已经不再推荐以干扰素为基础的治疗方案，但在一些地方（包括发达国家和发展中国家），获得DAAs药物依然相当困难。甚至在一些国家中，唯一的丙型肝炎治疗方案仍然包含干扰素。虽然在下面的分级流程中已不再涉及以干扰素为基础的治疗方案，但我们仍然推荐在无法获得口服药物的地区使用这样的方案。依据之前的指南和分级流程，PEG-IFNα2a 的治疗剂量为每周 180μg，而 PEG-IFNα2b 的剂量是按体重给药，为每周1.5μg/kg。

6.1    åŸºå›  1 åž‹ CHC的分级流程

以下为基因 1 型CHC患者依据既往治疗反应和肝脏状态可选择的治疗方案。

6.2    åŸºå›  2åž‹ CHC的分级流程

以下为基因 2型CHC患者依据既往治疗反应和肝脏状态可选择的治疗方案。

6.3  基因 3 åž‹ CHC的分级流程

以下为基因 3型CHC患者依据既往治疗反应和肝脏状态可选择的治疗方案。

6.4  基因 4åž‹ CHC的分级流程

以下为基因 4 型CHC患者依据既往治疗反应和肝脏状态可选择的治疗方案。

6.5  基因 5/6åž‹ CHC的分级流程

以下为基因 5/6型CHC患者依据既往治疗反应和肝脏状态可选择的治疗方案。

6.6  既往使用SOF为基础治疗方案失败的患者的分级流程

以下方案适用于已接受SOF/RBV方案（无论是否使用PEG-IFN），但只有部分应答或者无应答的患者。部分应答的定义为：治疗6周后，与基线相比，患者病毒载量下降< 1 log10 IU/ml。

6.7  失代偿期 CHC的分级流程

6.8  混合基因型或未分型感染

感染多种基因型或基因无法分型的丙肝患者,DAAs药物的使用数据极为缺乏。面对这样的患者，最佳的选择是等待全基因型药物的出现。如果治疗不能延迟，应选择目前所有丙肝基因型疗效最大化的DAAs联合方案以及相应疗程，当然基因1型的方案更适用于未分型丙肝的治疗。

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