Doença hepática gordurosa não alcoólica e esteatohepatite não alcoólica

Em 21 de maio de 2010, a 63ª Assembleia Mundial da Organização Mundial da Saúde adotou a resolução que institui o dia 28 de julho como “Dia mundial contra a Hepatite” e declarou que “este apoio por parte dos estados membros convoca a OMS para desenvolver uma abordagem integral da prevenção e controle dessas patologias.” As doenças eram as hepatites virais da A, B, C e E. Esta segunda resolução associada à hepatopatia alcoólica, constitui a primeira declaração formal da OMS reconhecendo que a carga da doença hepática é um importante problema de saúde pública no mundo. No entanto, embora a hepatite viral e a hepatopatia alcoólica sejam cruciais para a saúde mundial, não são as únicas doenças responsáveis pela carga que representa a patologia hepática na saúde mundial (de fato, não são as mais importantes). Nas últimas duas décadas foi ficando cada vez mais claro que a doença hepática gordurosa não alcoólica (DHGNA, ou NAFLD em inglês) e a esteatohepatite não alcoólica (EHNA ou NASH em inglês) são, hoje, a causa mais frequente de doença hepática nos países ocidentais. A prevalência da DHGNA duplicou nos últimos 20 anos, embora tenha se mantido estável, ou até diminuído, em outras doenças hepáticas crônicas. Informação recente confirma que DHGNA e EHNA têm a mesma importância no Médio e Extremo Oriente, África, América Latina e Caribe.

A DHGNA é uma doença caracterizada por acúmulo excessivo de gordura em forma de triglicérides (esteatose) no fígado (histológicamente acima de 5% dos hepatócitos). Um subgrupo de pacientes com DHGNA apresenta dano e inflamação dos hepatócitos, além do excesso de gordura (esteatohepatite). Esta última condição, chamada EHNA, é virtualmente indistinguível histológicamente da esteatohepatite alcoólica (EHA). Enquanto a esteatose simples observada na DHGNA não envolve aumento da morbidade e mortalidade a curto prazo, a progressão dessa condição para EHNA aumenta drasticamente o risco de cirrose, insuficiência hepática, e carcinoma hepatocelular (CHC). A cirrose por EHNA é a principal causa de indicação de transplante hepático. Embora a mobilidade e a mortalidade por causa hepática estejam muito aumentadas nos pacientes com EHNA, a correlação é ainda maior com a mobilidade e mortalidade por doenças cardiovasculares.

Tabela 1 Mortalidade em DHGNA/EHNA

Em geral, considera-se que a EHNA é a expressão hepática da síndrome metabólica— associada a doenças como diabetes mellitus tipo 2, resistência à insulina, obesidade central (do tronco), dislipidemia, (baixos níveis de colesterol de lipoproteína de alta densidade (HDL), hipertrigliceridemia), e hipertensão. Atualmente, o diabetes e a obesidade configuram-se hoje como uma epidemia mundial. Em 2008, pelo menos 1,46 bilhão de adultos e 170 milhões meninos apresentaram sobrepeso ou obesidade no mundo. Em alguns lugares da África tem mais crianças obesas do que desnutridas. Os números seguem aumentando, indicando que a EHNA é um problema hepático cada vez mais comum, tanto nos países ricos como nos pobres, aumentando a carga global das hepatopatias, afetando a saúde pública e os custos da atenção sanitária no mundo. Estima-se que a DHGNA/EHNA vai aumentar em 26% os custos médicos diretos e indiretos em 5 anos.

Tabela 2 Identificação clínica da síndrome metabólica (declaração científica da American Heart Association e o National Heart, Lung, and Blood Institute dos Estados Unidos)

HDL, lipoproteína de alta densidade.

A causa exata da EHNA não está clara, mas com certeza se pode afirmar que não é a mesma em todos os pacientes. Embora esteja muito associada à resistência à insulina, obesidade e síndrome metabólica, nem todos os pacientes com estas condições evoluem para DHGNA/EHNA, e nem todos os pacientes com DHGNA/ EHNA sofrem estas condições. No entanto, como foi mencionado antes, a EHNA é uma condição potencialmente fatal, que leva à cirrose, insuficiência hepática, e CHC.

Cascatas—enfoque segundo os recursos disponíveis

Nas regiões e países que dispõem de todos os testes diagnósticos e opções de tratamento médico para manejo da EHNA, é factível utilizar uma abordagem de padrão ouro. No entanto, alguns recursos não estão disponíveis em todos os países. Com suas cascatas de diagnóstico e tratamento, as Diretrizes da Organização Mundial de Gastroenterologia apresentam uma abordagem que leva em conta a disponibilidade desses recursos.

A EHNA é uma doença hepática de importância crescente, com distribuição mundial intimamente associada ao diabetes e à obesidade, duas patologias que atingiram proporções epidémicas. Estima-se que pelo menos 1,46 bilhão de adultos em todo o mundo são obesos. Nos EUA, calcula-se que cerca de 6 milhões de indivíduos evoluíram para EHNA e uns 600.000 para cirrose associada à EHNA. Existem importantes diferenças culturais e geográficas na prevalência da obesidade.

Apesar da maioria dos países ocidentais ter como imagem corporal preferida - especialmente nas mulheres- a magreza extrema, com um mínimo de gordura corporal, isso não acontece necessariamente em nível mundial. Em muitas outras culturas a obesidade é considerada algo desejável, e vista também como um sinal claro da prosperidade (ver, por exemplo, a informação do Egito apresentada a seguir).

Nos EUA, a obesidade é epidêmica principalmente nos grupos de nível socioeconômico mais baixos que consomem alimentos de alto valor calórico e ricos em gorduras (comida-lixo). O oposto acontece em muitos países mais pobres, onde a população de melhor nível educativo e socioeconômico tem a maior prevalência de obesidade.

Dados regionais sobre obesidade e sobrepeso

Tabela 3 Dados regionais sobre obesidade e sobrepeso (exemplos representativos)

IMC, Índice de massa corporal.

Fig. 1 Prevalência estimada da obesidade (IMC > 25) em indivíduos de sexo masculino e feminino com idades acima de 15 anos (2010).

Tabela 4 Sobrepeso e obesidade — resumo da prevalência por região (2004)

Fonte: OMS 2009 [25]. Clique aqui para acessar a fonte.

Prevalência da DHGNA e EHNA

Tabela 5 Prevalências estimadas da DHGNA e EHNA. Os relatórios sobre prevalência da DHGNA e EHNA variam substancialmente porque variam as definições, devido às diferenças nas populações estudadas e métodos diagnósticos utilizados

A EHNA representa a forma histológica mais severa da doença hepática gordurosa não alcoólica (DHGNA), caracterizada pelo acúmulo de gordura no fígado quando este excede 5% do seu peso. Os critérios uniformes para diagnóstico e estadiamento da EHNA ainda estão sendo discutidos (ver os detalhes mais adiante).

A resistência à insulina está associada à obesidade sendo um elemento central na patogênese da DHGNA. Além disso, o estresse oxidativo e as citocinas são fatores importantes que, em conjunto, contribuem para a esteatose e progressão do dano hepático em indivíduos geneticamente susceptíveis.

Os componentes histológicos chave da EHNA são esteatose, balonização hepatocelular, e inflamação lobular; a fibrose não é parte da definição histológica de EHNA. No entanto, o grau de fibrose observável na biópsia hepática (estádio) serve para predizer o prognóstico, mas não acontece assim com o grau de inflamação e necrose revelados na biópsia hepática (grau).

A doença pode ser assintomática durante anos, ou pode evoluir para cirrose e carcinoma hepatocelular.

A hipótese mais aceita para a patogênese da EHNA é a “hipótese dos múltiplos impactos”, onde a síndrome metabólica exerce um importante papel devido à resistência à insulina e ao processo pró-inflamatório mediado por diferentes proteínas e componentes imunitários. A identidade dos múltiplos “impactos” é diferente em cada paciente e até hoje não está bem definida.

Fig. 2 Hipótese de “múltiplos impactos” para esteatohepatite não alcoólica (EHNA). oxLDL, lipoproteína de baixa densidade oxidada; TLR, receptor Toll-like.

Fatores de risco e condições associadas

As características de uma população de baixo risco são: ser jovem, saudável, baixo consumo de álcool, e ausência de obesidade.

Tabela 6 Fatores de risco e condições associadas

Tabela 7 Cálculo da resistência à insulina

HOMA, modelo de avaliação da homeostase; QUICKI, índice quantitativo de verificação da sensibilidade à insulina.

Tabela 8 Sistema de escore da EHNA na obesidade mórbida

Prognóstico e complicações

• Progressão da doença de DHGNA para EHNA para cirrose/insuficiência hepática e CHC.
• A DHGNA não exacerba a hepatotoxicidade, e os efeitos colaterais dos agentes farmacológicos, incluindo os inibidores da HMG-CoA reductase, não são mais propensos a ocorrer.
• A coexistência de DHGNA com obesidade e fatores metabólicos conexos pode exacerbar outras doenças hepáticas—por exemplo, a hepatopatia alcoólica.
• A coexistência de DHGNA com hepatite C ou vírus da imunodeficiência humana (HIV) agrava o prognóstico e diminui a resposta ao tratamento.
• A Hepatite C, genótipo 3, é comumente associada à esteatose hepática; pode confundir o diagnóstico de hepatite C, da EHNA e dos dois juntos.
• A biópsia hepática pode determinar a severidade da doença, mas foi confirmado que somente a fibrose (e não a inflamação ou necrose), prediz o prognóstico da doença.
• Pode haver progressão histológica até hepatopatia terminal: EHNA + fibrose em ponte ou cirrose.
• A EHNA terminal é frequentemente uma causa pouco conhecida de cirrose criptogênica; a fibrose progressiva pode ver-se obscurecida pela esteatose estável, ou com melhoria, e pelas características sorológicas, especialmente nos pacientes com EHNA mais idosos.
• A cirrose associada à EHNA (criptogênica) aumenta o risco de carcinoma hepatocelular (CHC).
• Causas de morte nos pacientes cirróticos com EHNA:
  • Insuficiência hepática
  • Sepse
  • Hemorragia varicosa
  • CHC
  • Doença cardiovascular

Tabela 9 Sobrevivência da EHNA comparada com a da esteatose simples e da esteatohepatite alcoólica (EHA)

Tabela 10 Progressão da doença de DHGNA para EHNA para cirrose/insuficiência hepática e CHC. Os resultados dos estudos de prevalência e incidência variam substancialmente devido às diferentes definições, diferentes populações estudadas, e os diferentes métodos diagnósticos empregados

• Preditores independentes para progressão da fibrose:
  • Idade > 45–50
  • IMC > 28–30 kg/m²
  • Grau de resistência à insulina
  • Diabetes
  • Hipertensão
• Impacto negativo sobre a sobrevivência de EHNA:
  • Diabetes e níveis séricos elevados de alanina (ALT) e aspartato aminotransferase (AST)
  • dade avançada e presença de inflamação necrótica na biópsia hepática inicial
  • Idade avançada, alteração na glicemia de jejum, e presença de cirrose

Anamnese e avaliação clínica do paciente

• Sintomas do paciente:
  • Na maioria dos casos, a EHNA não provoca nenhum sintoma específico.
  • Às vezes há sintomas vagos de fadiga, mal-estar e desconforto abdominal.
• A presença de qualquer um dos seguintes elementos, especialmente com antecedentes de AST/ALT, poderia justificar um exame para descartar DHGNA/EHNA:
  • Presença de obesidade, especialmente obesidade mórbida (IMC > 35)
  • Diagnóstico de diabetes mellitus tipo 2
  • Diagnóstico de síndrome metabólica
  • Antecedentes de apneia obstrutiva do sono
  • Presença de resistência à insulina (veja abaixo e Tabela 7)
  • Elevação crônica de AST/ALT, sem outra explicação
• Antecedentes detalhados de consumo de álcool do paciente—limiar < 20 g/dia nas mulheres, < 30 g/dia nos homens. Isto é crítico, não existe nenhum teste diagnóstico de confiança que possa fazer a distinção entre EHA e EHNA.
  • Os questionários especializados ou sistemas de escore utilizados devem ser apropriados para avaliação do consumo de álcool.
  • Questionário CAGE: CAGE é a regra mnemotécnica para as quatro perguntas: Alguma vez sentiu que deveria diminuir a quantidade de bebida alcoólica ou de parar de beber? (Cut down) As pessoas o(a) aborrecem porque criticam o seu modo de tomar bebida alcoólica? (Annoyed) O(A) senhor(a) se sente chateado(a) consigo(a) mesmo(a) pela maneira como costuma tomar bebida alcoólica? (Guilty) Costuma tomar bebidas alcoólicas pela manhã para diminuir o nervosismo ou ressaca? (Eye-opener) CAGE é um método muito usado na detecção de alcoolismo. Se pelo menos uma das perguntas obtém resposta afirmativa, e se a pontuação da Teste de Identificação de Transtornos devido ao uso de Álcool (AUDIT, em inglês) é maior que 8 o consumo de álcool clinicamente relevante é confirmado.
• Embora seja recomendado evitar o consumo de álcool na presença de hepatopatia, isso pode causar problemas em pacientes com síndrome metabólica com coronariopatia documentada, pois foi demonstrado que um consumo modesto de vinho poderia ser benéfico neles. Estudos limitados sugerem que o consumo de vinho em quantidades modestas (0.12 L/4 onças ao dia) pode até diminuir a prevalência da DHGNA. Sua eficácia como tratamento de DHGNA pré-existente não foi estudada.
• A obesidade central está associada à severidade da inflamação na biópsia, e a lipohipertrofia dorso-cervical (pescoço de búfalo) está associada à lesão hepatocítica.
• Achados físicos no caso de progressão da hepatopatia ou hepatopatia avançada: telangiectasias (aranha vascular), ascite, hepatomegalia, esplenomegalia, eritema palmar, icterícia, encefalopatia hepática.

Achados de laboratório de rutina e exames imagiológicos

• Elevação de ALT e AST:
  • Em 10% dos pacientes com EHNA, ALT e AST podem ser normais, especialmente em pacientes com esteatose simples.
  • íveis de ferritina anormais na presença de saturação da transferrina normal deveriam sugerir sempre descartar EHNA.
• Razão AST/ALT < 1— este quociente é geralmente > 2 na hepatite alcoólica.
• Resultados típicos dos exames imagiológicos confirmando acumulação de gordura no fígado:
  • Ressonância magnética (RMN): tem um valor quantitativo, mas não pode distinguir entre EHNA e EHA.
  • A ecografia é o exame mais utilizado para despistagem do fígado gorduroso.

Exames para descartar:

• Hepatite viral—antígeno de superfície da hepatite B, anticorpo do vírus da hepatite C ou ARN-VHC, anticorpo IgM contra hepatite A, anticorpo contra hepatite E (em determinadas localizações geográficas); cabe destacar que hepatite viral e DHGNA/EHNA podem coexistir em um mesmo paciente.
• Doença hepática induzida por álcool incluindo esteatohepatite alcoólica.
• Doença hepática autoimune.
• Causas congênitas de doença hepática crônica: hemocromatose hereditária, doença de Wilson, deficiência de alfa-1-antitripsina, síndrome de ovário policístico.
• Doença hepática induzida por medicamentos.

Exames de laboratório utilizados para fins de investigação, sistemas de escore, e modalidades imagiológicas

Foram feitas muitas tentativas de desenvolver sistemas de escore ou técnicas de imagem que permitam o diagnóstico não invasivo de EHNA para poder prescindir da biópsia hepática. Até hoje, nenhum deles foi testado com suficiente rigor em estudos prospectivos duplo-cego, nem foi provada sua habilidade para predizer prognóstico ou resposta ao tratamento. A maioria dos testes sorológicos/escores especiais estão disponíveis só em laboratórios específicos ou laboratórios de investigação e a um custo considerável, sendo, portanto, de pouco valor em países com recursos limitados. As modalidades de imaginologia especializada, entre as quais se inclui o FibroScan, que utiliza um inovador “parâmetro de atenuação monitorada”, e a tomografia por emissão de pósitrons (PET) têm as mesmas limitações relacionadas quanto à sua pouca disponibilidade, seus altos custos e a falta de suficientes dados controlados.

No artigo de Dowman e col. pode-se encontrar uma ampla revisão e informação das diferentes modalidades atualmente disponíveis. [7]. Ratziu e col. [11] publicaram outra análise detalhada dos aspectos problemáticos. Os métodos em questão parecem ser muito promissores para o futuro, mas não podem ser recomendados para uso geral neste momento.

Biópsia hepática

Embora seja invasiva e contenha potencial de erros de amostragem e inconsistências na interpretação da histopatologia, a biópsia hepática é requerida para estabelecer o diagnóstico e estadiamento da EHNA. O sistema de escore histológico mais comumente utilizado na atualidade é mostrado na Tabela 11. Ele é usado principalmente em ensaios controlados destinados a avaliar os efeitos de terapias experimentais, e nem tanto para estabelecer diagnóstico de EHNA. Foi validado independentemente sendo aplicável tanto nas populações adultas como pediátricas com DHGNA/EHNA. Sem biópsia hepática não existe maneira confiável de distinguir entre DHGNA/ALD e EHNA/EHA. Por causa das dificuldades na correta interpretação da biópsia hepática, é recomendado que seja lida por um patologista especializado em fígado com experiência neste diagnóstico histopatológico.

Tabela 11 Sistema de escore histológico da Rede de Pesquisa Clínica sobre EHNA

Fonte: Kleiner e col., Hepatology 2005;41:1313–21 [35].

A biópsia hepática e a histologia são indicadas para confirmar um diagnóstico de EHNA, para a classificação e estadiamento da doença, e para descartar outros diagnósticos na presença de um ou mais dos seguintes achados:

• Ferritina sérica anormal sem elevação da saturação da transferrina
• Citopenia
• Esplenomegalia
• Sinais clínicos de hepatopatia crônica
• Diabetes e elevação anormal e persistente de AST/ALT
• Obesidade e idade > 45 ou AST/ALT anormais
• Hepatomegalia inexplicada

Tabela 12 Exames para diagnóstico de fígado gorduroso

ALT, alanina aminotransferase; EHA, esteatohepatite alcoólica; AST, aspartato aminotransferase; TC, tomografia computadorizada; RMN, ressonância magnética nuclear; MRS, espectroscopia por ressonância magnética; EHNA, esteatohepatite não alcoólica.

Estratégia diagnóstica para EHNA

Fig. 3 Algoritmo de tratamento da DHGNA. Baseado em Rafiq e Younossi [10].

Determinação das enzimas hepáticas e ecografia do fígado:

• Em pacientes que consultam por resistência à insulina/síndrome metabólica/diabetes

Procedimentos imagiológicos para avaliar a esteatose:

• Em pacientes com enzimas hepáticas elevadas

Biópsia hepática:

• Pode estar indicada se há forte suspeita de fibrose avançada, quando as enzimas hepáticas estão elevadas e a ecografia é positiva para esteatose.
• Para determinar a severidade da doença/fibrose, quando os testes não-invasivos não são concluintes.
• Indicada em pacientes com doença hepática crônica (além de DHGNA) e testes positivos para fatores de risco metabólicos, resistência à insulina, e esteatose na ecografia.
• Se a ferritina está elevada com saturação normal de transferrina, deve ser descartada EHNA.
• Durante procedimentos cirúrgicos em outros grupos de alto risco—por exemplo, cirurgia para tratamento de obesidade, colecistectomia.

Fig. 4 Algoritmo para biópsia hepática em pacientes com suspeita de DHGNA após excluir outras doenças hepáticas.

Fig. 5 Opções de diagnóstico para DHGNA

ALT, alanina aminotransferase; AMA, anticorpo anti-mitocôndria; ANA, anticorpo antinuclear; anti-LKM Ab, anticorpo microssomal anti-fígado e rim; ASMA, anticorpo anti-músculo liso; AST, aspartato aminotransferase; IMC, índice de massa corporal; TC, tomografia computadorizada; FBG, glicemia de jejum; GGT, gama-glutamil transferase; HB_sAg, antígeno de superfície de hepatite B; HCV, virus da hepatite C; LFT, testes de função hepática; PTGO, teste de tolerância oral à glicose.

Cascata—opções para o diagnóstico em pacientes com suspeita de DHGNA/EHNA

Tabela 13 Cascatas diagnósticas recomendadas segundo os recursos disponíveis nas diferentes regiões

Ab, anticorpo; HbA_1c, hemoglobina glicada; HB_sAg, antígeno de superfície de hepatite B; HCV, vírus da hepatite C; VHE, vírus da hepatite E; RMN, ressonância magnética nuclear.

Ab, anticorpo; HbA_1c, hemoglobina glicada; HB_sAg, antígeno de superfície hepatite B; VHC, vírus da hepatite C; VHE, vírus da hepatite E.

Justificação terapêutica

Os alvos da terapia são a resistência à insulina e o estresse oxidativo. Embora várias opções de tratamento estejam sendo avaliadas, o valor da maioria dos tratamentos permanece incerto, ou seus efeitos revertem quando são interrompidos. Os desafios do tratamento para EHNA são reduzir as características histológicas e melhorar a resistência à insulina e os níveis de enzimas hepáticas.

Na ausência de um tratamento que represente um padrão de cuidado, o tratamento da EHNA está dirigido a tratar as condições associadas. A EHNA deve ser tratada agressivamente para evitar a progressão para cirrose, porque estes pacientes frequentemente não são candidatos ao transplante hepático devido à sua obesidade mórbida, doença cardiovascular, ou outras complicações de comorbidades de base.

O objetivo geral da mudança de vida é reduzir o excesso de peso: foi demonstrado que uma perda de peso gradual de 5-10% melhora a histologia e as enzimas hepáticas, mas não a fibrose. Os resultados costumam melhorar se combinados a um programa de exercício ativo, eliminando o sedentarismo. Isso pode requerer uma abordagem sensível para explicar os problemas derivados da obesidade a certas culturas onde a obesidade é considerada um sinal de beleza, desejo e/ou prosperidade.

O transplante de fígado é um procedimento apropriado quando existe insuficiência hepática. Entre 30 e 40% dos pacientes com cirrose por EHNA precisam de um transplante de fígado. A maioria dos planos recusam os pacientes com IMC elevado (que varia de >35 a >45, dependendo dos critérios dos planos locais). A EHNA pode reaparecer no fígado transplantado, ou pode aparecer por primeira vez nos pacientes transplantados.

Opções de tratamento para a EHNA

Como salientado previamente, as mudanças do estilo de vida são fundamentais em qualquer tentativa de reverter o curso da DHGNA/EHNA, e por enquanto não foi aprovada nenhuma terapia medicamentosa baseada em evidências para essas patologias.

Tratamento das doenças metabólicas

É recomendado fazer um bom controle do diabetes, da hiperlipidemia, e dos riscos cardiovasculares. Os estudos com atorvastatina e pravastatina têm mostrado uma melhoria histológica nos pacientes com EHNA. Os pacientes com DHGNA que apresentem dislipidemia devem receber estatinas. As estatinas não parecem aumentar o risco de toxicidade entre os pacientes com doença hepática de base. É raro observarse hepatotoxicidade grave por causa dessa medicação.

Melhoria da sensibilidade à insulina - redução de peso

• Dieta: A meta de emagrecimento deve ser uma perda de peso (5- 10% do peso inicial), reduzindo as calorias de uma dieta normal em 25% (aproximadamente 2500 calorias por dia) segundo corresponda pela idade e o sexo do paciente. Uma dieta moderadamente baixa em calorias com alteração da composição de macronutrientes produz melhores resultados que uma dieta de muito baixas calorias. Deve-se dar ênfase à importância de uma dieta hipocalórica, assessorando sobre os alimentos que devem ser consumidos, evitando a frutose e as gorduras trans contidas nos refrigerantes e comidas rápidas, e aumentando o conteúdo de ácidos graxos poliinsaturados ômega 3 e ômega 6 na dieta. A adesão dos pacientes pode resultar difícil, e muitos voltam a recuperar o peso após um emagrecimento inicial.
• Exercício: Um plano de exercício moderado, três ou quatro vezes por semana, deveria ser encorajado para alcançar uma frequência cardíaca máxima de 60-75% para a idade.
• A eficácia das medidas dietéticas e do exercício deve ser avaliada após um período de 6 meses; se estas medidas não forem eficazes, outras opções terapêuticas podem ser consideradas, por exemplo, a terapia farmacológica.
• A perda de peso por cirurgia (bariátrica) pode ser benéfica para os pacientes com obesidade mórbida; repetimos, essa técnica deve ser considerada o mais cedo possível, a maioria dos planos tendem a autorizar esse tipo de cirurgia em pacientes já cirróticos. Estudos limitados relataram uma melhoria drástica da doença hepática, bem como de outras complicações da síndrome metabólica e da resistência à insulina após uma cirurgia bariátrica bem-sucedida.
• Os medicamentos para tratar a resistência à insulina, como a metformina e as tiazolidinedionas, estão aprovados para tratamento do diabetes, mas não para DHGNA ou EHNA, portanto devem ser considerados experimentais (veja a lista de referências mais abaixo para obter mais informações e análise mais detalhada).

Antioxidantes e agentes antifibróticos

Os antioxidantes e agentes antifibróticos, como a vitamina E e a pentoxifilina, não foram aprovados para o tratamento da EHNA nem da DHGNA. Para todos eles há dados limitados, e poucos ou nenhum desses dados provêm de ensaios duplo-cego controlados. Todos eles são considerados experimentais (para mais informações e análise detalhada, veja a lista de referências a seguir).

Estratégia de acompanhamento

Durante o acompanhamento, progressão da doença e aparição de complicações podem ser detectadas, como indicado na Tabela 14.

Tabela 14 Testes para acompanhamento recomendados e sua frequência

Cascatas—opções para terapia

Tabela 15 Cascatas de tratamento segundo a disponibilidade dos recursos: abundantes, intermédios e limitados

• DHGNA e EHNA representam um importante problema de saúde pública mundial, constituem pandemia e afetam de igual maneira países ricos e pobres.
• Não há evidências suficientes para justificar triagem sistemática de EHNA/ doença hepática avançada na população geral.
• O diagnóstico deve ser procurado em todos os pacientes apresentando fatores de risco de EHNA. Nem todos os pacientes com fatores de risco terão, necessariamente, DHGNA ou EHNA, e nem todos os pacientes com EHNA terão fatores de risco padrão.
• Nem todos os pacientes com fígado gorduroso necessitam de terapia agressiva.
• Dieta e exercício físico devem ser indicados em todos os pacientes.
• A biópsia hepática deve ser reservada para pacientes apresentando fatores de risco para EHNA e/ou outras patologias hepáticas.
• A primeira indicação para pacientes com EHNA ou com fatores de risco para EHNA é dieta e exercício. Nestes pacientes, podem ser acrescentados vitamina E ou pentoxifilina. A terapia experimental deve ficar apenas nas mãos apropriadas e só em pacientes que não conseguem uma redução de 5-10% do peso após mais de 6 meses-1 ano de alcançar as devidas mudanças do estilo de vida.
• A cirurgia bariátrica deve ser reservada para pacientes em que outras terapias falharam, e deve ser feita antes do paciente apresentar cirrose.
• O transplante de fígado alcança bons resultados nos pacientes que cumprirem os critérios de insuficiência hepática, mas a EHNA pode ressurgir após o transplante e provavelmente seja negado aos pacientes com obesidade mórbida.
• DHGNA e EHNA têm se tornado um problema cada vez mais grave em pacientes pediátricos, inclusive nos menores de 10 anos.
• Por último, DHGNA e EHNA são diagnósticos de exclusão e requerem uma consideração cuidadosa de outros diagnósticos. Do mesmo modo que o médico não pode diagnosticar EHNA somente com base nos dados clínicos, o patologista pode documentar as lesões histológicas da esteatohepatite, mas não pode distinguir aquelas de origem não alcoólico daquelas de origem alcoólico de maneira confiável.

Declarações de posição e revisões

Como foi explicado na introdução, os exames aleatorizados, duplo-cego, controlados não são suficientes para fornecer os dados baseados em evidência necessários para estabelecer uma diretriz formal. A lista a seguir apresenta uma seleção de artigos de declarações de posicionamento, revisões e opinião de especialistas.

1. Angulo P. Nonalcoholic fatty liver disease. N Engl J Med 2002;346:1221–31. PMID: 11961152.
2. Angulo P. Diagnosing steatohepatitis and predicting liver-related mortality in patients with NAFLD: two distinct concepts. Hepatology 2011;53:1792–4. doi: 10.1002/hep.24403. PMID: 21557278.
3. Brunt EM. Nonalcoholic steatohepatitis. Semin Liver Dis 2004;24:3–20. PMID: 15085483.
4. Chalasani N, Younossi Z, Lavine JE, Diehl AM, Brunt EM, Cusi K, et al. The diagnosis and management of non-alcoholic fatty liver disease: Practice Guideline by the American Association for the Study of Liver Diseases, American College of Gastroenterology, and the American Gastroenterological Association. Hepatology 2012;55:2005–23. doi: 10.1002/hep.25762. PMID: 22488764
5. Cheung O, Sanyal AJ. Recent advances in nonalcoholic fatty liver disease. Curr Opin Gastroenterol 2010;26:202–8. PMID: 20168226.
6. Clark JM, Brancati FL, Diehl AM. Nonalcoholic fatty liver disease. Gastroenterology 2002;122:1649–57. PMID: 12016429.
7. Dowman JK, Tomlinson JW, Newsome PN. Systematic review: the diagnosis and staging of non-alcoholic steatohepatitis. Aliment Pharmacol Ther 2011;33:525–40. doi:10.1111/j.1365- 2036-2010.04556.x. Epub 2010 Dec 29. PMID: 21198708.
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9. Lancet 2011 Aug 27–Sept 2;378(9793): virtually this entire issue addresses the global obesity pandemic, with articles on world epidemiology, cultural and political costs, pathogenesis, therapy, and proposed approaches to the problem. A virtual primer on global obesity. Articles are detailed in the next section, under Epidemiology.
10. Rafiq N, Younossi ZM. Nonalcoholic fatty liver disease: a practical approach to evaluation and management. Clin Liver Dis 2009;13:249–66. PMID: 19442917.
11. Ratziu V, Bellentani S, Cortez-Pinto H, Day C, Marchesini G. A position statement on NAFLD/NASH based on the EASL 2009 special conference. J Hepatol 2010;53:372–84. Epub 2010 May 7. PMID: 20494470
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Outras leituras

Para mais informação e documentação sobre os fundamentos das recomendações apresentadas nestas diretrizes, veja a seguir uma seleção de referências sob os títulos de epidemiologia, epidemiologia pediátrica, diagnóstico histológico, diagnóstico nãoinvasivo, hepatite C e DHGNA/EHNA, fisiopatologia e tratamento.

Epidemiologia

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Epidemiologia pediátrica

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Diagnóstico não-invasivo

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