Probióticos e prebióticos

1.1  Histórico e definições

Há mais de um século, Elie Metchnikoff (cientista russo, prêmio Nobel e professor do Instituto Pasteur em Paris) postulou que as bactérias ácido-lácticas (BAL) ofereciam benefícios à saúde que levavam à longevidade. Sugeriu que a “autointoxicação intestinal” e o envelhecimento resultante poderiam ser suprimidos modificando a flora intestinal e utilizando micróbios úteis para substituir os micróbios proteolíticos —produtores de substâncias tóxicas que surgem da digestão de proteínas, entre as quais se encontram fenóis, indóis e amônia. Desenvolveu então uma dieta com leite fermentado com a bactéria que denominou de “bacilo búlgaro”.

Este conceito continuou evoluindo e os distúrbios do trato intestinal foram tratados frequentemente com bactérias não patogênicas viáveis para mudar ou substituir a microbiota intestinal. Em 1917, antes de Alexander Fleming descobrir a penicilina, o cientista alemão Alfred Nissle isolou uma cepa não patogênica de Escherichia coli das fezes de um soldado da Primeira Guerra Mundial que não tinha desenvolvido enterocolite durante um surto grave de shigellose. Essa cepa resultou ser Escherichia coli Nissle 1917, e constitui um dos poucos exemplos de um probiótico não BAL.

Henry Tissier (do Instituto Pasteur) isolou pela primeira vez uma Bifidobacterium de um lactente amamentado no peito com o objetivo de administrá-la aos lactentes que sofrem de diarreia. Sua hipótese era que as bifidobactérias deslocariam às bactérias proteolíticas que provocavam a diarreia. No Japão, o Dr. Minoru Shirota isolou a cepa Shirota de Lactobacillus
casei para enfrentar os surtos de diarreia. Um produto probiótico com esta cepa vem sendo comercializado desde 1935.

Esses foram os primeiros antecessores de uma área científica que cresceu. Hoje, uma busca por ensaios clínicos em humanos na PubMed mostra que foram publicados mais de 1500 ensaios sobre probióticos e quase 350 sobre prebióticos. Apesar desses estudos serem heterogêneos no que se refere às cepas, prebióticos analisados e populações incluídas, a evidência acumulada apoia a ideia de que os benefícios são mensuráveis em muitos parâmetros.

Os probióticos são microrganismos vivos que, quando administrados em quantidades adequadas, conferem benefícios à saúde do hospedeiro [1] (Tabela 1). As espécies de Lactobacillus (Fig. 1) e Bifidobacterium são as mais usadas como probióticos, mas o fermento Saccharomyces boulardii e algumas espécies E. coli e Bacillus também são usadas. Os novos agentes incluem também Clostridium butyricum, aprovado recentemente como novo alimento na União Europeia. As bactérias de ácido láctico, como a espécie Lactobacillus, que foram usadas para a conservação de alimentos por fermentação durante milhares de anos, podem agir como agentes fermentadores de alimentos e gerar, também, efeitos benéficos à saúde. Em rigor, no entanto, o termo “probiótico” deve ser reservado para os micróbios vivos que, em estudos humanos controlados, demonstraram produzir benefícios à saúde. A fermentação é utilizada em nível mundial para a conservação de várias matérias primas agrícolas (cereais, raízes, tubérculos, frutas e hortaliças, leite, carne, peixe, etc.).

Fig. 1  Microfotografia eletrônica de Lactobacillus salivarius UCC118 aderido a células Caco-2. Reproduzido com licença de Blackwell Publishing Ltd.

 

1.2  Prebióticos e simbióticos

O conceito de prebióticos é mais recente do que o de probióticos, e foi proposto inicialmente por Gibson e Roberfroid em 1995 [2]. Os principais aspectos do prebiótico são que é não digerível pelo hospedeiro e que beneficia a saúde do indivíduo graças a seu efeito positivo sobre os micróbios benéficos autóctones. A administração ou uso de prebióticos ou probióticos visa influenciar beneficamente o ambiente intestinal dominado por trilhões de micróbios comensais. Os probióticos e prebióticos demonstram ter efeitos favoráveis que vão além do intestino, mas esta diretriz se concentrará nos efeitos sobre o intestino.

Os prebióticos são substâncias alimentares compostas basicamente por polissacarídeos não amido e oligossacarídeos. A maioria dos prebióticos é usada como ingredientes de alimentos — em bolachas, cereais, chocolate, pastas e laticínios, por exemplo. Os prebióticos mais conhecidos são:

• Oligofrutose
• Inulina
• Galactooligossacarídeos
• Lactulose
• Oligossacarídeos do leite de peito

A lactulose é um dissacarídeo sintético usado para o tratamento da constipação e da encefalopatia hepática. A oligofrutose prebiótica está presente naturalmente em muitos alimentos como trigo, cebolas, bananas, mel, alho e alho-porró. A oligofrutose também pode ser extraída da raiz de chicória ou pode ser sintetizada por via enzimática a partir da sacarose.

A fermentação da oligofrutose no cólon resulta em um grande número de efeitos fisiológicos, incluindo:

• Aumento do número de bifidobactérias no cólon
• Aumento da absorção do cálcio
• Aumento do peso fecal
• Encurtamento da duração do trânsito gastrointestinal
• Possível efeito hipolipemiante

O aumento de bifidobactérias colônicas é considerado benéfico para a saúde humana graças à produção de compostos que inibem os patógenos potenciais, reduzindo os níveis sanguíneos de amônio e produzindo vitaminas e enzimas digestivas.

Os simbióticos são combinações apropriadas de prebióticos e probióticos. Um produto simbiótico exerce um efeito tanto prebiótico como probiótico.

1.3  Gêneros, espécies e cepas usados como probióticos

As cepas de probióticos são identificadas segundo seu gênero, espécie, subespécie (se corresponder) e uma denominação alfanumérica que identifica uma cepa específica. A comunidade científica acordou uma nomenclatura para os microrganismos—por exemplo, Lactobacillus casei DN-114 001 ou Lactobacillus rhamnosus GG. A comunidade científica não controla os nomes comerciais. Segundo as diretrizes da OMS/FAO (http://www.fao.org/3/aa0512e.pdf), os fabricantes de probióticos devem registrar suas cepas com uma depositária internacional que outorgará uma denominação adicional às cepas. A Tabela 2 mostra alguns exemplos das cepas comerciais e os nomes correspondentes.

No caso dos probióticos é importante usar as denominações das cepas, visto que a abordagem mais séria sobre a evidência dos probióticos é poder associar benefícios (como os objetivos gastrointestinais específicos analisados nesta diretriz) a determinadas cepas ou combinações de cepas de probióticos na dose eficaz.

As recomendações para o uso de probióticos, especialmente na prática clínica, devem ligar as cepas específicas com os benefícios declarados a partir de estudos em seres humanos. Algumas cepas têm propriedades singulares que podem explicar certas atividades neurológicas, imunológicas e antimicrobianas. Entretanto, um conceito emergente no campo dos probióticos é reconhecer que alguns mecanismos da atividade probiótica estão compartilhados provavelmente entre as diferentes cepas, espécies ou inclusive gêneros. Muitos probióticos podem funcionar de maneira similar com respeito à sua capacidade de promover resistência à colonização, regular o trânsito intestinal ou normalizar a microbiota alterada. Por exemplo, a capacidade de melhorar a produção de ácidos graxos de cadeia curta ou de reduzir o pH luminal no cólon pode ser o benefício principal expressado por muitas cepas de diferentes probióticos. Em consequência, é provável que alguns benefícios dos probióticos surjam de muitas cepas de determinadas espécies bem estudadas de Lactobacillus e Bifidobacterium. Se o objetivo do consumo de probiótico for melhorar a saúde do aparelho digestivo, talvez muitas preparações diferentes contendo quantidades adequadas de espécies bem-estudadas sejam suficientes.

No campo dos probióticos é frequente as revisões sistemáticas e metanálises incluírem cepas múltiplas. Esse tipo de abordagem é válido se for demonstrado que os mecanismos de ação compartilhados entre as diferentes cepas incluídas são os causantes do benefício que está sendo avaliado.

1.4  Microbiota colonizante

As funções tanto dos probióticos quanto dos prebióticos estão entrelaçadas com os micróbios que colonizam os seres humanos. Os prebióticos servem como fonte de alimento para os membros benéficos da comunidade bacteriana comensal, promovendo assim a saúde. A interação entre probióticos e células anfitriãs, ou entre probióticos e micróbios autóctones, oferece um meio fundamental para influenciar na saúde do hospedeiro.

O intestino contém um grande número de micróbios, localizados principalmente no cólon, incluindo centenas de espécies (Tabela 3). Estimativas sugerem que há mais de 40 trilhões de células bacterianas presentes no cólon de um ser humano adulto inclusive uma proporção pequena de arquea - menos de 1%). Fungos e protistas também estão presentes, com pouca contribuição em termos de números de células, enquanto vírus/fagos podem exceder em número as células bacterianas. Ao todo, os micróbios do intestino acrescentam uma média de 600.000 genes a cada ser humano.

A nível de espécies e cepas, a diversidade microbiana entre indivíduos é bastante notável: cada indivíduo abriga seu próprio padrão distintivo de composição bacteriana, determinado em parte pelo genótipo do hospedeiro, como resultado da colonização inicial quando o nascimento por transmissão vertical, e através de hábitos dietéticos.

Em adultos saudáveis, a composição fecal é estável com o passar do tempo. No ecossistema do intestino humano predominam duas divisões bacterianas -Bacteroidetes e Firmicutes- que representam mais de 90% dos micróbios. O resto são Actinobacteria, Proteobacteria, Verrucomicrobia e Fusobacteria.

A interação normal entre as bactérias intestinais e seu hospedeiro é uma relação simbiótica. A presença de um grande número de estruturas linfoides organizadas na mucosa do intestino delgado (placas de Peyer) e do intestino  grosso (folículos linfoides isolados) sugere a importante influência das bactérias intestinais na função imunológica. O epitélio que cobre estas estruturas é especializado em captação e amostragem de antígenos, e contém centros germinais linfoides para indução de respostas imunes adaptáveis ou adquiridas. No cólon, os microrganismos proliferam fermentando os substratos disponíveis da dieta ou a partir de secreções endógenas e contribuem para a nutrição do hospedeiro.

Muitos estudos demonstraram que as populações de micróbios colonizadores diferem entre indivíduos saudáveis e outros com doença ou em condições insalubres. Entretanto, os investigadores não podem ainda definir a composição de uma microbiota humana saudável. Algumas bactérias comensais (como Roseburia, Akkermansia, Bifidobacterium e Faecalibacterium prausnitzii) parecem estar associadas mais comumente com um estado saudável, mas atualmente se está trabalhando ativamente nessa área de pesquisa para determinar se a suplementação com estas bactérias pode melhorar a saúde ou reverter a doença.

1.5  Mecanismos de ação dos probióticos

Os prebióticos afetam as bactérias intestinais aumentando o número de bactérias anaeróbias benéficas e diminuindo a população de microrganismos potencialmente patogênicos. Os probióticos afetam o ecossistema intestinal estimulando os mecanismos imunes da mucosa, interagindo com microrganismos comensais ou potencialmente patogênicos, gerando produtos metabólicos finais, como ácidos graxos de cadeia curta, e se comunicando com as células do hospedeiro através de sinais químicos (Figura 2; Tabela 4). Estes mecanismos podem conduzir ao antagonismo de patógenos potenciais, a melhorar o ambiente intestinal, fortalecer a barreira intestinal, à regulação negativa da inflamação e à regulação positiva da resposta imune a desafios antigênicos. Estima-se que esses fenômenos conduzem a efeitos benéficos, inclusive redução da incidência e  gravidade da diarreia, a patologia que mais se beneficia do uso de probióticos.

 

2.1  O mercado

Os produtos contendo probióticos tiveram sucesso em muitas regiões do mundo. Existe uma ampla gama de produtos disponível no mercado, desde alimentos convencionais até medicamentos de prescrição (Tabela 5).

As alegações que podem ser feitas sobre estes tipos de produto diferem dependendo da supervisão reguladora em cada região. Geralmente, probióticos e prebióticos são vendidos como alimentos ou suplementos alimentares. Normalmente, nenhuma menção de doença ou patologia é permitida, as alegações tendem a ser gerais e os produtos são dirigidos à população de boa saúde geral.  "Produtos naturais para a saúde" é uma categoria específica para o Canadá onde  as autoridades reguladoras aprovam alegações e o uso do produto para tratar doenças é permitido.

Do ponto de vista científico, uma descrição adequada de um produto probiótico apresentada no rótulo deve incluir:

• Identificação de gênero e espécie, com nomenclatura congruente com os nomes
  cientificamente reconhecidos e atuais
• Denominação de cepa
• Contagem de organismos viáveis de cada cepa ao final do prazo de validade
• Condições de armazenamento recomendadas
• Segurança nas condições de utilização recomendadas
• A dose recomendada, baseada na indução do efeito fisiológico alegado
• Uma descrição precisa do efeito fisiológico, na extensão permitida pela lei
• Informações de contato para vigilância pós-comercialização

O mercado global para probióticos foi estimado em US$ 32,06 bilhões em 2013, segundo um relatório de Grand View Research de 2015. Escolher entre uma multidão de alimentos, suplementos e produtos farmacêuticos no mercado é uma tarefa difícil. Os documentos listados em Tabela 6 fornecem algumas orientações nesse sentido.

2.2  Produtos: doses e qualidade

A qualidade dos produtos de probióticos depende do fabricante. Como a maioria não é elaborada seguindo os padrões farmacêuticos, as autoridades reguladoras podem não supervisionar a adesão aos padrões de qualidade. As questões especificamente importantes para a qualidade probiótica incluem manutenção de viabilidade (expressada pelas unidades formadoras de colônias ou UCF) até o fim da validade do produto e uso da nomenclatura atual para identificar gênero, espécie e cepa de todos os organismos incluídos no produto.

A dose de probióticos necessária varia muito em função da cepa e do produto. Embora muitos produtos de venda livre forneçam entre 1–10 bilhões de UFC/dose, alguns produtos demonstraram ser eficazes em níveis mais baixos, enquanto outros requerem quantidades maiores. Não é possível estabelecer uma dose geral necessária de probióticos; a dose deve ser baseada em estudos com seres humanos que mostram benefícios para a saúde.

Devido a que os probióticos estão vivos, eles são suscetíveis de morrer durante o armazenamento do produto. Os fabricantes responsáveis da elaboração incluem um excedente de modo que, no fim da vida útil do produto, não caia abaixo da potência declarada no rótulo. Apesar de não serem tão bem estudadas como outras, as cepas probióticas formadoras de esporas têm a vantagem de resistirem melhor o estresse ambiental durante sua vida útil. Em alguns casos foi demonstrado que os produtos probióticos no mercado não cumprem o declarado no rótulo quanto ao número e tipo de micróbios viáveis presentes no produto.

Nota: Uma faixa especificada de unidades formadoras de colônias admissíveis deveria ser exigida talvez para minimizar os riscos de toxicidade e a perda de efeitos entre a produção e o final da vida útil [3,4].

2.3  Inocuidade do produto

A maioria do probióticos em uso hoje provém de alimentos fermentados ou de micróbios que colonizam um ser humano saudável e foram usados em produtos durante décadas. Com base na prevalência de lactobacilos em alimentos fermentados, como colonizadores normais do corpo humano e o baixo nível de infecção a eles atribuído, seu potencial patogênico é considerado como bastante baixo pelos especialistas na matéria. As espécies de  Bifidobacterium beneficiam de um recorde de segurança semelhante. A maioria dos produtos são concebidos para uma população de boa saúde geral, e por isso, em pessoas com função imunológica comprometida ou doença de base grave é melhor restringir seu uso às cepas e indicações com eficácia comprovada, como descrito em seção 4. Os padrões microbiológicos de qualidade devem satisfazer as necessidades dos pacientes em risco, como explicado por Sanders e col. [4]. Testes ou uso de novos probióticos com indicações para outras doenças só são aceitáveis após sua aprovação por um comitê de ética independente. As bactérias de ácido láctico tradicionais, há muito associadas com a fermentação de alimentos, são comumente consideradas seguras para consumo oral como parte de alimentos e de suplementos para a população saudável e nos níveis usados tradicionalmente.

 

O pensamento atual sobre as aplicações clínicas de vários probióticos ou prebióticos na gastroenterologia é resumido a seguir. As recomendações específicas para diferentes indicações são baseadas em níveis de evidência graduada (Tabela 7) e resumidas nas Tabelas 8 e 9.

3.1  Prevenção do câncer colorretal

• Embora se pense que a dieta contribui para o aparecimento do câncer colorretal, e a pesar dos probióticos e prebióticos terem demonstrado melhorar os biomarcadores associados com este câncer, os dados que mostram algum benefício dos probióticos ou prebióticos na prevenção do câncer colorretal nos seres humanos são limitados.

3.2  Tratamento e prevenção da diarreia

3.2.1  Tratamento da diarreia aguda

• Algumas cepas probióticas agem reduzindo a severidade e a duração da diarreia infecciosa aguda em crianças. A administração oral encurta a duração da doença diarreica aguda em crianças em aproximadamente 1 dia. Foram publicadas várias metanálises de ensaios clínicos controlados sobre outras cepas probióticas mostrando resultados consistentes que sugerem que os probióticos provavelmente sejam seguros e eficazes. No entanto, os mecanismos de ação podem ser específicos para cada cepa.

3.2.2  Prevenção da diarreia aguda

• Na prevenção da diarreia de adultos e crianças, há evidência de que certos probióticos podem ser eficazes em alguns contextos específicos.

3.2.3  Prevenção da diarreia associada a antibióticos

• Para a prevenção da diarreia associada a antibióticos, existem fortes evidências de eficácia em adultos ou crianças recebendo antibióticos.

3.2.4.  Prevenção da diarreia por Clostridium difficile

• Uma metanálise de 2016 [5] concluiu que os probióticos podem reduzir o risco de apresentar diarreia associada a C. difficile em pacientes recebendo antibióticos. No entanto os autores advertem que são precisos mais estudos para determinar a melhor dose e cepa.

3.2.5  Prevenção da diarreia induzida por radiação

• A microbiota intestinal pode desempenhar um papel importante na diarreia induzida por radiação, reforçando a função de barreira intestinal, melhorando a imunidade inata e estimulando os mecanismos de reparação intestinal. Uma metanálise de 2013 [6] concluiu que os probióticos podem ser benéficos na prevenção e possivelmente no tratamento da diarreia induzida por radiação.

3.3  Erradicação do Helicobacter pylori

• O Relatório do Consenso de Maastricht V/Florência de 2016 sobre o tratamento da infecção por H. pylori concluiu que probióticos e prebióticos são promissórios para reduzir os efeitos secundários do tratamento do H. pylori. Porém, a qualidade da evidência e o grau de recomendação foram baixos. Uma metanálise de ensaios randomizados realizado em 2014 [7] sugere que suplementar os regimes antibióticos anti-H. pylori com determinados probióticos seria também efetivo para aumentar as taxas de erradicação e pode ser considerado útil para os pacientes caso falhe a erradicação. Atualmente, há evidência insuficiente para avalizar o conceito da eficácia de um só probiótico, sem antibioticoterapia concomitante.

3.4  Prevenção e tratamento da encefalopatia hepática

• Os prebióticos como a lactulose são usados comumente na prevenção e tratamento desta complicação da cirrose. A evidência disponível para um preparado simbiótico sugere que é possível reverter uma encefalopatia hepática mínima.

3.5  Resposta imune

• Existe evidência de que várias cepas probióticas e a oligofrutose prebiótica servem para reforçar a resposta imune. A evidência indireta foi obtida a partir de estudos destinados a evitar a doença infecciosa aguda (diarreia nosocomial em crianças, episódios de influenza no inverno) e de estudos que analisaram as respostas dos anticorpos às vacinas.

3.6  Doença inflamatória intestinal (DII)

3.6.1  Pouchite

• Existe boa evidência a favor da utilidade dos probióticos na prevenção de um ataque inicial de pouchite e na prevenção de recidivas ulteriores após induzir sua remissão com antibióticos. É possível recomendar o uso de probióticos a pacientes com pouchite de atividade leve ou como terapia de manutenção para os pacientes em remissão. 

3.6.2  Colite ulcerativa

• Alguns probióticos demonstraram ser seguros e tão eficazes quanto a terapia convencional para melhorar as taxas de resposta e remissão na colite ulcerativa de leve a moderadamente ativa em crianças e adultos.

3.6.3  Doença de Crohn

• Os estudos de probióticos na doença de Crohn indicaram que não há evidência de que os probióticos sejam benéficos para a manutenção da remissão na doença de Crohn.

3.7  Síndrome do intestino irritável (SII)

• Nos estudos publicados, a redução da distensão abdominal e da flatulência são achados constantes nos tratamentos com probióticos; algumas cepas podem melhorar a dor e dar alívio geral. A literatura sugere que certos probióticos podem aliviar os sintomas e melhorar a qualidade de vida em pacientes com dor abdominal funcional.

3.8  Cólica

• Foi demonstrado que certas cepas probióticas reduzem o tempo de choro dos bebês amamentados no peito e com cólicas.

3.9  Má absorção da lactose 

• Streptococcus thermophilus e Lactobacillus delbrueckii subsp. Bulgaricus melhoram a digestão da lactose e reduzem os sintomas relacionados com sua intolerância. Isto foi confirmado por uma série de estudos controlados com indivíduos que consumiam iogurte com culturas vivas.

3.10  Enterocolite necrosante

• A suplementação com probióticos reduz o risco de enterocolite necrosante em recém-nascidos prematuros. As metanálises dos ensaios controlados randomizados também demonstraram uma redução do risco de morte em grupos tratados com probióticos, embora nem todas as preparações probióticas provadas sejam efetivas. A quantidade necessária para tratar de prevenir a morte por todas as causas pelo tratamento com prebióticos é de 20.

3.11  Doença hepática gordurosa não alcoólica

• A utilidade de certo probióticos como uma opção terapêutica para mitigar esteatohepatite foi provada através de vários ensaios clínicos randomizados em adultos e crianças. Os probióticos melhoraram os resultados do modelo de avaliação da homeostase (HOMA, sigla em inglês), colesterolemia, fator de necrose tumoral alfa (TNF-α) e testes de função hepática - alanina aminotransferase (ALT) e aspartato aminotransferase (AST). Confirmar os benefícios a longo prazo requer estudos adicionais.

3.12  Prevenção de infecções sistêmicas

• Não existe evidência suficiente para apoiar o uso de probióticos e simbióticos em pacientes adultos graves em unidades de cuidados intensivos.

Apesar de estar fora do âmbito desta diretriz, pode ser de interesse para os leitores notar que probióticos e prebióticos demonstraram afetar vários resultados clínicos que estão fora do espectro normal da doença gastrointestinal. As novas evidências sugerem que a microbiota intestinal pode afetar várias doenças não gastrointestinais, estabelecendo assim uma ligação entre essas doenças e o trato gastrointestinal. Muitos estudos demonstraram que os probióticos podem reduzir a vaginose bacteriana, prevenir a dermatite atópica nos lactentes, reduzir os patógenos orais e as cáries dentárias e reduzir a incidência e duração das infecções comuns do trato respiratório superior. O benefício dos probióticos durante o período perinatal prevenindo doenças alérgicas levou à uma recomendação de Organização Mundial de Alergia sobre o uso de probióticos durante a gravidez, amamentação e desmame em famílias com risco alto de doença alérgica. Também estão sendo testados probióticos e prebióticos para a prevenção de algumas manifestações da síndrome metabólica, inclusive excesso de peso, diabetes tipo 2 e dislipidemia.

 

As Tabelas 8 e 9 resumem uma série de doenças gastrointestinais nas quais a administração oral de uma cepa específica de probióticos ou um prebiótico demonstrou ser eficaz em, pelo menos, um ensaio clínico bem desenhado. O propósito destas tabelas é informar o leitor sobre a existência de estudos que apoiam a eficácia e segurança dos produtos listados, porque alguns outros produtos à venda no mercado podem não ter sido testados.

A lista pode não estar completa, devido a que novos estudos estão em processo de publicação. O nível de evidência pode variar entre as diferentes indicações. As doses mostradas são aquelas usadas nos ensaios clínicos randomizados. A ordem dos produtos enumerados é aleatória.

A evidência decorrente dos estudos comparativos para classificar os produtos em termos de eficácia é insuficiente. As tabelas não oferecem graus de recomendação, somente níveis de evidência de acordo com os critérios do Centro Oxford para Medicina baseada em evidência (Tabela 7). Também são mostradas recomendações de sociedades médicas.

 

5.1  Referências gerais

AlFaleh K, Anabrees J. Probiotics for prevention of necrotizing enterocolitis in preterm infants. Cochrane Database Syst Rev 2014;(4):CD005496. doi: 10.1002/14651858.CD005496.pub4. PubMed PMID: 24723255.

Bäckhed F, Fraser C, Ringel Y, Sanders ME, Sartor RB, Sherman PM, et al. Defining a healthy human gut microbiome: current concepts, future directions, and clinical applications. Cell Host Microbe 2012;12:611–22.

Bernaola Aponte G, Bada Mancilla CA, Carreazo NY, Rojas Galarza RA. Probiotics for treating persistent diarrhoea in children. Cochrane Database Syst Rev 2013;(8):CD007401. doi: 10.1002/14651858.CD007401.pub3. PubMed PMID: 23963712.

Bindels LB, Delzenne NM, Cani PD, Walter J. Towards a more comprehensive concept for prebiotics. Nat Rev Gastroenterol Hepatol 2015;12:303–10. doi: 10.1038/nrgastro.2015.47. Epub 2015 Mar 31. PubMed PMID: 25824997.

Floch MH, Walker WA, Sanders ME, Nieuwdorp M, Kim AS, Brenner DA, et al. Recommendations for probiotic use — 2015 update: proceedings and consensus opinion. J Clin Gastroenterol 2015;49 Suppl 1:S69–73. doi: 10.1097/MCG.0000000000000420. PubMed PMID: 26447969.

Gibson GR, Roberfroid MB. Dietary modulation of the colonic microbiota: introducing the concept of prebiotics. J Nutr 1995;125:1401–12.

Goldenberg JZ, Lytvyn L, Steurich J, Parkin P, Mahant S, Johnston BC. Probiotics for the prevention of pediatric antibiotic-associated diarrhea. Cochrane Database Syst Rev 2015;(12):CD004827. doi:10.1002/14651858.CD004827.pub4. PubMed PMID: 26695080.

Goldenberg JZ, Ma SS, Saxton JD, Martzen MR, Vandvik PO, Thorlund K, et al. Probiotics for the prevention of Clostridium difficile–associated diarrhea in adults and children. Cochrane Database Syst Rev 2013;CD006095. doi: 10.1002/14651858.CD006095.pub3. PubMed PMID: 23728658.

Hill C, Guarner F, Reid G, Gibson GR, Merenstein DJ, Pot B, et al. Expert consensus document. The International Scientific Association for Probiotics and Prebiotics consensus statement on the scope and appropriate use of the term probiotic. Nat Rev Gastroenterol Hepatol 2014;11:506–14. doi: 10.1038/nrgastro.2014.66. Epub 2014 Jun 10. PubMed PMID: 24912386.

Hungin AP, Mulligan C, Pot B, Whorwell P, Agréus L, Fracasso P, et al. Systematic review: probiotics in the management of lower gastrointestinal symptoms in clinical practice — an evidence-based international guide. Aliment Pharmacol Ther 2013;38:864–86. doi: 10.1111/apt.12460. Epub 2013 Aug 27. PubMed PMID: 23981066; PubMed Central PMCID: PMC3925990.

Iqbal S, Quigley EM. Progress in our understanding of the gut microbiome: implications for the clinician. Curr Gastroenterol Rep 2016;18:49. doi: 10.1007/s11894-016-0524-y. PubMed PMID: 27448618.

Li J, Jia H, Cai X, Zhong H, Feng Q, Sunagawa S, et al. An integrated catalog of reference genes in the human gut microbiome. Nat Biotechnol 2014;32:834–41. doi: 10.1038/nbt.2942. Epub 2014 Jul 6. PubMed PMID: 24997786.

Olsen R, Greisen G, Schrøder M, Brok J. Prophylactic probiotics for preterm infants: a systematic review and meta-analysis of observational studies. Neonatology 2016;109:105–12. doi: 10.1159/000441274. Epub 2015 Dec 2. PubMed PMID: 26624488.

Qamar AA. Probiotics in nonalcoholic fatty liver disease, nonalcoholic steatohepatitis, and cirrhosis. J Clin Gastroenterol 2015;49 Suppl 1:S28–32. doi: 10.1097/MCG.0000000000000347. PubMed PMID: 26447961.

Quigley EM. Therapies aimed at the gut microbiota and inflammation: antibiotics, prebiotics, probiotics, synbiotics, anti-inflammatory therapies. Gastroenterol Clin North Am 2011;40:207–22. doi: 10.1016/j.gtc.2010.12.009. PubMed PMID: 21333908.

Roberfroid M, Gibson GR, Hoyles L, McCartney AL, Rastall R, Rowland I, et al. Prebiotic effects: metabolic and health benefits. Br J Nutr 2010;104 Suppl 2:S1–63. doi: 10.1017/S0007114510003363. PubMed PMID: 20920376.

Sanders ME, Merenstein DJ, Ouwehand AC, Reid G, Salminen S, Cabana MD, et al. Probiotic use in at-risk populations. J Am Pharm Assoc 2016;56:680–6.

Sender R, Fuchs S, Milo R. Revised estimates for the number of human and bacteria cells in the body. PLoS Biol 2016;14:e1002533. doi:10.1371/journal.pbio.1002533. eCollection 2016 Aug. PubMed PMID: 27541692; PubMedCentral PMCID: PMC4991899.

Singh S, Stroud AM, Holubar SD, Sandborn WJ, Pardi DS. Treatment and prevention of pouchitis after ileal pouch-anal anastomosis for chronic ulcerative colitis. Cochrane Database Syst Rev 2015;(11):CD001176. doi: 10.1002/14651858.CD001176.pub3. PubMed PMID: 26593456; PubMed Central PMCID: PMC4917283.

Zhang GQ, Hu HJ, Liu CY, Zhang Q, Shakya S, Li ZY. Probiotics for prevention of atopy and food hypersensitivity in early childhood: a PRISMA-compliant systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. Medicine (Baltimore) 2016;95:e2562. doi: 10.1097/MD.0000000000002562. PubMed PMID: 26937896; PubMed Central PMCID: PMC4778993.

5.2 Referências no texto

1.        Hill C, Guarner F, Reid G, Gibson GR, Merenstein DJ, Pot B, et al. Expert consensus document. The International Scientific Association for Probiotics and Prebiotics consensus statement on the scope and appropriate use of the term probiotic. Nat Rev Gastroenterol Hepatol. 2014 Aug;11(8):506–14.

2.        Gibson GR, Roberfroid MB. Dietary modulation of the human colonic microbiota: introducing the concept of prebiotics. J Nutr. 1995 Jun;125(6):1401–12.

3.        Sanders ME, Akkermans LM, Haller D, Hammerman C, Heimbach J, Hörmannsperger G, et al. Safety assessment of probiotics for human use. Gut Microbes. 2010;1(3):164–85.

4.        Sanders ME, Merenstein DJ, Ouwehand AC, Reid G, Salminen S, Cabana MD, et al. Probiotic use in at-risk populations. J Am Pharm Assoc JAPhA. 2016 Dec;56(6):680–6.

5.        Lau CS, Chamberlain RS. Probiotics are effective at preventing Clostridium difficile-associated diarrhea: a systematic review and meta-analysis. Int J Gen Med. 2016 Feb 22;9:27–37.

6.        Hamad A, Fragkos KC, Forbes A. A systematic review and meta-analysis of probiotics for the management of radiation induced bowel disease. Clin Nutr Edinb Scotl. 2013 Jun;32(3):353–60.

7.        Dang Y, Reinhardt JD, Zhou X, Zhang G. The effect of probiotics supplementation on Helicobacter pylori eradication rates and side effects during eradication therapy: a meta-analysis. PloS One. 2014;9(11):e111030.

8.        Grossi E, Buresta R, Abbiati R, Cerutti R, Pro-DIA study group. Clinical trial on the efficacy of a new symbiotic formulation, Flortec, in patients with acute diarrhea: a multicenter, randomized study in primary care. J Clin Gastroenterol. 2010 Sep;44 Suppl 1:S35–41.

9.        Allen SJ, Martinez EG, Gregorio GV, Dans LF. Probiotics for treating acute infectious diarrhoea. Cochrane Database Syst Rev. 2010;(11):CD003048.

10.      Höchter W, Hagenhoff G. (Saccharomyces boulardii in acute adult diarrhea: efficacy and tolerability of treatment.). Munch Med Wochenschr. 1990;(132):188–192.

11.      Hempel S, Newberry SJ, Maher AR, Wang Z, Miles JNV, Shanman R, et al. Probiotics for the prevention and treatment of antibiotic-associated diarrhea: a systematic review and meta-analysis. JAMA. 2012 May 9;307(18):1959–69.

12.      Szajewska H, KoÅ‚odziej M. Systematic review with meta-analysis: Saccharomyces boulardii in the prevention of antibiotic-associated diarrhoea. Aliment Pharmacol Ther. 2015 Oct;42(7):793–801.

13.      Cimperman L, Bayless G, Best K, Diligente A, Mordarski B, Oster M, et al. A randomized, double-blind, placebo-controlled pilot study of Lactobacillus reuteri ATCC 55730 for the prevention of antibiotic-associated diarrhea in hospitalized adults. J Clin Gastroenterol. 2011 Oct;45(9):785–9.

14.      Ouwehand AC, DongLian C, Weijian X, Stewart M, Ni J, Stewart T, et al. Probiotics reduce symptoms of antibiotic use in a hospital setting: a randomized dose response study. Vaccine. 2014 Jan 16;32(4):458–63.

15.      Koning CJM, Jonkers DMAE, Stobberingh EE, Mulder L, Rombouts FM, Stockbrügger RW. The effect of a multispecies probiotic on the intestinal microbiota and bowel movements in healthy volunteers taking the antibiotic amoxycillin. Am J Gastroenterol. 2008 Jan;103(1):178–89.

16.      Johnson S, Maziade P-J, McFarland LV, Trick W, Donskey C, Currie B, et al. Is primary prevention of Clostridium difficile infection possible with specific probiotics? Int J Infect Dis IJID Off Publ Int Soc Infect Dis. 2012 Nov;16(11):e786-792.

17.      Goldenberg JZ, Ma SSY, Saxton JD, Martzen MR, Vandvik PO, Thorlund K, et al. Probiotics for the prevention of Clostridium difficile-associated diarrhea in adults and children. Cochrane Database Syst Rev. 2013;5:CD006095.

18.      Lahtinen SJ, Forssten S, Aakko J, Granlund L, Rautonen N, Salminen S, et al. Probiotic cheese containing Lactobacillus rhamnosus HN001 and Lactobacillus acidophilus NCFM® modifies subpopulations of fecal lactobacilli and Clostridium difficile in the elderly. Age Dordr Neth. 2012 Feb;34(1):133–43.

19.      Plummer S, Weaver MA, Harris JC, Dee P, Hunter J. Clostridium difficile pilot study: effects of probiotic supplementation on the incidence of C. difficile diarrhoea. Int Microbiol Off J Span Soc Microbiol. 2004 Mar;7(1):59–62.

20.      Lewis S, Burmeister S, Brazier J. Effect of the prebiotic oligofructose on relapse of Clostridium difficile-associated diarrhea: a randomized, controlled study. Clin Gastroenterol Hepatol Off Clin Pract J Am Gastroenterol Assoc. 2005 May;3(5):442–8.

21.      Hauser G, Salkic N, Vukelic K, JajacKnez A, Stimac D. Probiotics for standard triple Helicobacter pylori eradication: a randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Medicine (Baltimore). 2015 May;94(17):e685.

22.      Ojetti V, Bruno G, Ainora ME, Gigante G, Rizzo G, Roccarina D, et al. Impact of Lactobacillus reuteri Supplementation on Anti-Helicobacter pylori Levofloxacin-Based Second-Line Therapy. Gastroenterol Res Pract. 2012;2012:740381.

23.      Manfredi M, Bizzarri B, Sacchero RI, Maccari S, Calabrese L, Fabbian F, et al. Helicobacter pylori infection in clinical practice: probiotics and a combination of probiotics + lactoferrin improve compliance, but not eradication, in sequential therapy. Helicobacter. 2012 Aug;17(4):254–63.

24.      Du Y-Q, Su T, Fan J-G, Lu Y-X, Zheng P, Li X-H, et al. Adjuvant probiotics improve the eradication effect of triple therapy for Helicobacter pylori infection. World J Gastroenterol. 2012 Nov 21;18(43):6302–7.

25.      Bekar O, Yilmaz Y, Gulten M. Kefir improves the efficacy and tolerability of triple therapy in eradicating Helicobacter pylori. J Med Food. 2011 Apr;14(4):344–7.

26.      Tong JL, Ran ZH, Shen J, Zhang CX, Xiao SD. Meta-analysis: the effect of supplementation with probiotics on eradication rates and adverse events during Helicobacter pylori eradication therapy. Aliment Pharmacol Ther. 2007 Jan 15;25(2):155–68.

27.      Francavilla R, Polimeno L, Demichina A, Maurogiovanni G, Principi B, Scaccianoce G, et al. Lactobacillus reuteri strain combination in Helicobacter pylori infection: a randomized, double-blind, placebo-controlled study. J Clin Gastroenterol. 2014 Jun;48(5):407–13.

28.      Emara MH, Mohamed SY, Abdel-Aziz HR. Lactobacillus reuteri in management of Helicobacter pylori infection in dyspeptic patients: a double-blind placebo-controlled randomized clinical trial. Ther Adv Gastroenterol. 2014 Jan;7(1):4–13.

29.      Gluud LL, Vilstrup H, Morgan MY. Non-absorbable disaccharides versus placebo/no intervention and lactulose versus lactitol for the prevention and treatment of hepatic encephalopathy in people with cirrhosis. Cochrane Database Syst Rev. 2016 May 6;5:CD003044.

30.      Lunia MK, Sharma BC, Sharma P, Sachdeva S, Srivastava S. Probiotics prevent hepatic encephalopathy in patients with cirrhosis: a randomized controlled trial. Clin Gastroenterol Hepatol Off Clin Pract J Am Gastroenterol Assoc. 2014 Jun;12(6):1003–1008.e1.

31.      Agrawal A, Sharma BC, Sharma P, Sarin SK. Secondary prophylaxis of hepatic encephalopathy in cirrhosis: an open-label, randomized controlled trial of lactulose, probiotics, and no therapy. Am J Gastroenterol. 2012 Jul;107(7):1043–50.

32.      Zhao L-N, Yu T, Lan S-Y, Hou J-T, Zhang Z-Z, Wang S-S, et al. Probiotics can improve the clinical outcomes of hepatic encephalopathy: An update meta-analysis. Clin Res Hepatol Gastroenterol. 2015 Dec;39(6):674–82.

33.      Shukla S, Shukla A, Mehboob S, Guha S. Meta-analysis: the effects of gut flora modulation using prebiotics, probiotics and synbiotics on minimal hepatic encephalopathy. Aliment Pharmacol Ther. 2011 Mar;33(6):662–71.

34.      Nabavi S, Rafraf M, Somi MH, Homayouni-Rad A, Asghari-Jafarabadi M. Effects of probiotic yogurt consumption on metabolic factors in individuals with nonalcoholic fatty liver disease. J Dairy Sci. 2014 Dec;97(12):7386–93.

35.      Eslamparast T, Poustchi H, Zamani F, Sharafkhah M, Malekzadeh R, Hekmatdoost A. Synbiotic supplementation in nonalcoholic fatty liver disease: a randomized, double-blind, placebo-controlled pilot study. Am J Clin Nutr. 2014 Mar;99(3):535–42.

36.      Shavakhi A, Minakari M, Firouzian H, Assali R, Hekmatdoost A, Ferns G. Effect of a Probiotic and Metformin on Liver Aminotransferases in Non-alcoholic Steatohepatitis: A Double Blind Randomized Clinical Trial. Int J Prev Med. 2013 May;4(5):531–7.

37.      Aller R, De Luis DA, Izaola O, Conde R, Gonzalez Sagrado M, Primo D, et al. Effect of a probiotic on liver aminotransferases in nonalcoholic fatty liver disease patients: a double blind randomized clinical trial. Eur Rev Med Pharmacol Sci. 2011 Sep;15(9):1090–5.

38.      Malaguarnera M, Vacante M, Antic T, Giordano M, Chisari G, Acquaviva R, et al. Bifidobacterium longum with fructo-oligosaccharides in patients with non alcoholic steatohepatitis. Dig Dis Sci. 2012 Feb;57(2):545–53.

39.      Guglielmetti S, Mora D, Gschwender M, Popp K. Randomised clinical trial: Bifidobacterium bifidum MIMBb75 significantly alleviates irritable bowel syndrome and improves quality of life--a double-blind, placebo-controlled study. Aliment Pharmacol Ther. 2011 May;33(10):1123–32.

40.      Ducrotté P, Sawant P, Jayanthi V. Clinical trial: Lactobacillus plantarum 299v (DSM 9843) improves symptoms of irritable bowel syndrome. World J Gastroenterol. 2012 Aug 14;18(30):4012–8.

41.      Ford AC, Quigley EMM, Lacy BE, Lembo AJ, Saito YA, Schiller LR, et al. Efficacy of prebiotics, probiotics, and synbiotics in irritable bowel syndrome and chronic idiopathic constipation: systematic review and meta-analysis. Am J Gastroenterol. 2014 Oct;109(10):1547-1561; quiz 1546, 1562.

42.      Sisson G, Ayis S, Sherwood RA, Bjarnason I. Randomised clinical trial: A liquid multi-strain probiotic vs. placebo in the irritable bowel syndrome--a 12 week double-blind study. Aliment Pharmacol Ther. 2014 Jul;40(1):51–62.

43.      Rogha M, Esfahani MZ, Zargarzadeh AH. The efficacy of a synbiotic containing Bacillus Coagulans in treatment of irritable bowel syndrome: a randomized placebo-controlled trial. Gastroenterol Hepatol Bed Bench. 2014;7(3):156–63.

44.      Jafari E, Vahedi H, Merat S, Momtahen S, Riahi A. Therapeutic effects, tolerability and safety of a multi-strain probiotic in Iranian adults with irritable bowel syndrome and bloating. Arch Iran Med. 2014 Jul;17(7):466–70.

45.      Choi CH, Jo SY, Park HJ, Chang SK, Byeon J-S, Myung S-J. A randomized, double-blind, placebo-controlled multicenter trial of saccharomyces boulardii in irritable bowel syndrome: effect on quality of life. J Clin Gastroenterol. 2011 Sep;45(8):679–83.

46.      Whorwell PJ, Altringer L, Morel J, Bond Y, Charbonneau D, O’Mahony L, et al. Efficacy of an encapsulated probiotic Bifidobacterium infantis 35624 in women with irritable bowel syndrome. Am J Gastroenterol. 2006 Jul;101(7):1581–90.

47.      Moayyedi P, Ford AC, Talley NJ, Cremonini F, Foxx-Orenstein AE, Brandt LJ, et al. The efficacy of probiotics in the treatment of irritable bowel syndrome: a systematic review. Gut. 2010 Mar;59(3):325–32.

48.      Guyonnet D, Chassany O, Ducrotte P, Picard C, Mouret M, Mercier C-H, et al. Effect of a fermented milk containing Bifidobacterium animalis DN-173 010 on the health-related quality of life and symptoms in irritable bowel syndrome in adults in primary care: a multicentre, randomized, double-blind, controlled trial. Aliment Pharmacol Ther. 2007 Aug 1;26(3):475–86.

49.      Agrawal A, Houghton LA, Morris J, Reilly B, Guyonnet D, Goupil Feuillerat N, et al. Clinical trial: the effects of a fermented milk product containing Bifidobacterium lactis DN-173 010 on abdominal distension and gastrointestinal transit in irritable bowel syndrome with constipation. Aliment Pharmacol Ther. 2009 Jan;29(1):104–14.

50.      Sinn DH, Song JH, Kim HJ, Lee JH, Son HJ, Chang DK, et al. Therapeutic effect of Lactobacillus acidophilus-SDC 2012, 2013 in patients with irritable bowel syndrome. Dig Dis Sci. 2008 Oct;53(10):2714–8.

51.      Kajander K, Myllyluoma E, Rajilić-Stojanović M, Kyrönpalo S, Rasmussen M, Järvenpää S, et al. Clinical trial: multispecies probiotic supplementation alleviates the symptoms of irritable bowel syndrome and stabilizes intestinal microbiota. Aliment Pharmacol Ther. 2008 Jan 1;27(1):48–57.

52.      Paineau D, Payen F, Panserieu S, Coulombier G, Sobaszek A, Lartigau I, et al. The effects of regular consumption of short-chain fructo-oligosaccharides on digestive comfort of subjects with minor functional bowel disorders. Br J Nutr. 2008 Feb;99(2):311–8.

53.      Silk DBA, Davis A, Vulevic J, Tzortzis G, Gibson GR. Clinical trial: the effects of a trans-galactooligosaccharide prebiotic on faecal microbiota and symptoms in irritable bowel syndrome. Aliment Pharmacol Ther. 2009 Mar 1;29(5):508–18.

54.      Dolin BJ. Effects of a proprietary Bacillus coagulans preparation on symptoms of diarrhea-predominant irritable bowel syndrome. Methods Find Exp Clin Pharmacol. 2009 Dec;31(10):655–9.

55.      Lorenzo-Zúñiga V, Llop E, Suárez C, Alvarez B, Abreu L, Espadaler J, et al. I.31, a new combination of probiotics, improves irritable bowel syndrome-related quality of life. World J Gastroenterol. 2014 Jul 14;20(26):8709–16.

56.      Yeun Y, Lee J. Effect of a double-coated probiotic formulation on functional constipation in the elderly: a randomized, double blind, controlled study. Arch Pharm Res. 2015 Jul;38(7):1345–50.

57.      Ojetti V, Ianiro G, Tortora A, D’Angelo G, Di Rienzo TA, Bibbò S, et al. The effect of Lactobacillus reuteri supplementation in adults with chronic functional constipation: a randomized, double-blind, placebo-controlled trial. J Gastrointest Liver Dis JGLD. 2014 Dec;23(4):387–91.

58.      Schumann C. Medical, nutritional and technological properties of lactulose. An update. Eur J Nutr. 2002 Nov;41 Suppl 1:I17-25.

59.      Nyman M. Fermentation and bulking capacity of indigestible carbohydrates: the case of inulin and oligofructose. Br J Nutr. 2002 May;87 Suppl 2:S163-168.

60.      Waitzberg DL, Logullo LC, Bittencourt AF, Torrinhas RS, Shiroma GM, Paulino NP, et al. Effect of synbiotic in constipated adult women - a randomized, double-blind, placebo-controlled study of clinical response. Clin Nutr Edinb Scotl. 2013 Feb;32(1):27–33.

61.      Tursi A, Brandimarte G, Elisei W, Picchio M, Forti G, Pianese G, et al. Randomised clinical trial: mesalazine and/or probiotics in maintaining remission of symptomatic uncomplicated diverticular disease--a double-blind, randomised, placebo-controlled study. Aliment Pharmacol Ther. 2013 Oct;38(7):741–51.

62.      Lahner E, Esposito G, Zullo A, Hassan C, Cannaviello C, Paolo MCD, et al. High-fibre diet and Lactobacillus paracasei B21060 in symptomatic uncomplicated diverticular disease. World J Gastroenterol. 2012 Nov 7;18(41):5918–24.

63.      Arumugam S, Lau CSM, Chamberlain RS. Probiotics and Synbiotics Decrease Postoperative Sepsis in Elective Gastrointestinal Surgical Patients: a Meta-Analysis. J Gastrointest Surg Off J Soc Surg Aliment Tract. 2016 Jun;20(6):1123–31.

64.      Endo H, Higurashi T, Hosono K, Sakai E, Sekino Y, Iida H, et al. Efficacy of Lactobacillus casei treatment on small bowel injury in chronic low-dose aspirin users: a pilot randomized controlled study. J Gastroenterol. 2011 Jul;46(7):894–905.

65.      Gionchetti P, Rizzello F, Morselli C, Poggioli G, Tambasco R, Calabrese C, et al. High-dose probiotics for the treatment of active pouchitis. Dis Colon Rectum. 2007 Dec;50(12):2075-2082; discussion 2082-2084.

66.      Singh S, Stroud AM, Holubar SD, Sandborn WJ, Pardi DS. Treatment and prevention of pouchitis after ileal pouch-anal anastomosis for chronic ulcerative colitis. Cochrane Database Syst Rev. 2015;11:CD001176.

67.      Bibiloni R, Fedorak RN, Tannock GW, Madsen KL, Gionchetti P, Campieri M, et al. VSL#3 probiotic-mixture induces remission in patients with active ulcerative colitis. Am J Gastroenterol. 2005 Jul;100(7):1539–46.

68.      Kruis W, Fric P, Pokrotnieks J, Lukás M, Fixa B, Kascák M, et al. Maintaining remission of ulcerative colitis with the probiotic Escherichia coli Nissle 1917 is as effective as with standard mesalazine. Gut. 2004 Nov;53(11):1617–23.

69.      Rembacken BJ, Snelling AM, Hawkey PM, Chalmers DM, Axon AT. Non-pathogenic Escherichia coli versus mesalazine for the treatment of ulcerative colitis: a randomised trial. Lancet Lond Engl. 1999 Aug 21;354(9179):635–9.

70.      EFSA Panel on Dietetic Products N and A (NDA). Scientific Opinion on the substantiation of health claims related to live yoghurt cultures and improved lactose digestion (ID 1143, 2976) pursuant to Article 13(1) of Regulation (EC) No 1924/2006. EFSA J. 2010 Oct 1;8(10):n/a-n/a.

71.      Sakai T, Makino H, Ishikawa E, Oishi K, Kushiro A. Fermented milk containing Lactobacillus casei strain Shirota reduces incidence of hard or lumpy stools in healthy population. Int J Food Sci Nutr. 2011 Jun;62(4):423–30.

72.      Szajewska H, Guarino A, Hojsak I, Indrio F, Kolacek S, Shamir R, et al. Use of probiotics for management of acute gastroenteritis: a position paper by the ESPGHAN Working Group for Probiotics and Prebiotics. J Pediatr Gastroenterol Nutr. 2014 Apr;58(4):531–9.

73.      Szajewska H, Skórka A, RuszczyÅ„ski M, Gieruszczak-BiaÅ‚ek D. Meta-analysis: Lactobacillus GG for treating acute gastroenteritis in children--updated analysis of randomised controlled trials. Aliment Pharmacol Ther. 2013 Sep;38(5):467–76.

74.      Szajewska H, Skórka A. Saccharomyces boulardii for treating acute gastroenteritis in children: updated meta-analysis of randomized controlled trials. Aliment Pharmacol Ther. 2009 Nov 1;30(9):960–1.

75.      UrbaÅ„ska M, Gieruszczak-BiaÅ‚ek D, Szajewska H. Systematic review with meta-analysis: Lactobacillus reuteri DSM 17938 for diarrhoeal diseases in children. Aliment Pharmacol Ther. 2016 May;43(10):1025–34.

76.      Szajewska H, UrbaÅ„ska M, Chmielewska A, Weizman Z, Shamir R. Meta-analysis: Lactobacillus reuteri strain DSM 17938 (and the original strain ATCC 55730) for treating acute gastroenteritis in children. Benef Microbes. 2014 Sep;5(3):285–93.

77.      Rafeey M, Ostadrahimi A, Boniadi M, Ghorashi Z, Alizadeh M, Hadafey V. Lactobacillus acidophilus Yogurt and Supplement in Children with Acute Diarrhea: A Clinical Trial. Res J Med Sci. 2008;2(1):13–8.

78.      Klanifar H, Farid R, Ahanchian H, Jabbari F, Moghiman T, Sistanian A. Probiotics in the Treatment of Acute Diarrhea in Young Children | Kianifar | Iranian Journal of Medical Sciences. Iran J Med Sci. 2009;34(3):204–207.

79.      Lee MC, Lin LH, Hung KL, Wu HY. Oral bacterial therapy promotes recovery from acute diarrhea in children. Acta Paediatr Taiwanica Taiwan Er Ke Yi Xue Hui Za Zhi. 2001 Oct;42(5):301–5.

80.      SzymaÅ„ski H, Pejcz J, JawieÅ„ M, Chmielarczyk A, Strus M, Heczko PB. Treatment of acute infectious diarrhoea in infants and children with a mixture of three Lactobacillus rhamnosus strains--a randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Aliment Pharmacol Ther. 2006 Jan 15;23(2):247–53.

81.      Tlaskal P, Schramlova J, Kokesova A, Adamus J, Bubakova D, Kocnarova N. Probiotics in the treatment of diarrheal disease of children. Nutr Aliments Fonct Aliments Santé. 2005;(3):25–8.

82.      Canani RB, Cirillo P, Terrin G, Cesarano L, Spagnuolo MI, De Vincenzo A, et al. Probiotics for treatment of acute diarrhoea in children: randomised clinical trial of five different preparations. BMJ. 2007 Aug 18;335(7615):340.

83.      Huang Y-F, Liu P-Y, Chen Y-Y, Nong B-R, Huang I-F, Hsieh K-S, et al. Three-combination probiotics therapy in children with salmonella and rotavirus gastroenteritis. J Clin Gastroenterol. 2014 Jan;48(1):37–42.

84.      Dubey AP, Rajeshwari K, Chakravarty A, Famularo G. Use of VSL[sharp]3 in the treatment of rotavirus diarrhea in children: preliminary results. J Clin Gastroenterol. 2008 Sep;42 Suppl 3 Pt 1:S126-129.

85.      Grandy G, Medina M, Soria R, Terán CG, Araya M. Probiotics in the treatment of acute rotavirus diarrhoea. A randomized, double-blind, controlled trial using two different probiotic preparations in Bolivian children. BMC Infect Dis. 2010 Aug 25;10:253.

86.      Szajewska H, KoÅ‚odziej M. Systematic review with meta-analysis: Lactobacillus rhamnosus GG in the prevention of antibiotic-associated diarrhoea in children and adults. Aliment Pharmacol Ther. 2015 Nov;42(10):1149–57.

87.      Szajewska H, Canani RB, Guarino A, Hojsak I, Indrio F, Kolacek S, et al. Probiotics for the Prevention of Antibiotic-Associated Diarrhea in Children. J Pediatr Gastroenterol Nutr. 2016 Mar;62(3):495–506.

88.      Saavedra JM, Bauman NA, Oung I, Perman JA, Yolken RH. Feeding of Bifidobacterium bifidum and Streptococcus thermophilus to infants in hospital for prevention of diarrhoea and shedding of rotavirus. Lancet Lond Engl. 1994 Oct 15;344(8929):1046–9.

89.      Liu S, Hu P, Du X, Zhou T, Pei X. Lactobacillus rhamnosus GG supplementation for preventing respiratory infections in children: a meta-analysis of randomized, placebo-controlled trials. Indian Pediatr. 2013 Apr;50(4):377–81.

90.      Hatakka K, Savilahti E, Pönkä A, Meurman JH, Poussa T, Näse L, et al. Effect of long term consumption of probiotic milk on infections in children attending day care centres: double blind, randomised trial. BMJ. 2001 Jun 2;322(7298):1327.

91.      Hojsak I, Snovak N, Abdović S, Szajewska H, Misak Z, Kolacek S. Lactobacillus GG in the prevention of gastrointestinal and respiratory tract infections in children who attend day care centers: a randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Clin Nutr Edinb Scotl. 2010 Jun;29(3):312–6.

92.      Agustina R, Kok FJ, van de Rest O, Fahmida U, Firmansyah A, Lukito W, et al. Randomized trial of probiotics and calcium on diarrhea and respiratory tract infections in Indonesian children. Pediatrics. 2012 May;129(5):e1155-1164.

93.      Gutierrez-Castrellon P, Lopez-Velazquez G, Diaz-Garcia L, Jimenez-Gutierrez C, Mancilla-Ramirez J, Estevez-Jimenez J, et al. Diarrhea in Preschool Children and Lactobacillus reuteri: A Randomized Controlled Trial. Pediatrics. 2014 Mar 1;peds.2013-0652.

94.      Merenstein D, Murphy M, Fokar A, Hernandez RK, Park H, Nsouli H, et al. Use of a fermented dairy probiotic drink containing Lactobacillus casei (DN-114 001) to decrease the rate of illness in kids: the DRINK study. A patient-oriented, double-blind, cluster-randomized, placebo-controlled, clinical trial. Eur J Clin Nutr. 2010 Jul;64(7):669–77.

95.      Pedone CA, Arnaud CC, Postaire ER, Bouley CF, Reinert P. Multicentric study of the effect of milk fermented by Lactobacillus casei on the incidence of diarrhoea. Int J Clin Pract. 2000 Nov;54(9):568–71.

96.      Pedone CA, Bernabeu AO, Postaire ER, Bouley CF, Reinert P. The effect of supplementation with milk fermented by Lactobacillus casei (strain DN-114 001) on acute diarrhoea in children attending day care centres. Int J Clin Pract. 1999 May;53(3):179–84.

97.      Sur D, Manna B, Niyogi SK, Ramamurthy T, Palit A, Nomoto K, et al. Role of probiotic in preventing acute diarrhoea in children: a community-based, randomized, double-blind placebo-controlled field trial in an urban slum. Epidemiol Infect. 2011 Jun;139(6):919–26.

98.      Fiocchi A, Pawankar R, Cuello-Garcia C, Ahn K, Al-Hammadi S, Agarwal A, et al. World Allergy Organization-McMaster University Guidelines for Allergic Disease Prevention (GLAD-P): Probiotics. World Allergy Organ J. 2015;8:4.

99.      Cuello-Garcia CA, Brożek JL, Fiocchi A, Pawankar R, Yepes-Nuñez JJ, Terracciano L, et al. Probiotics for the prevention of allergy: A systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. J Allergy Clin Immunol. 2015 Oct;136(4):952–61.

100.   AlFaleh K, Anabrees J. Probiotics for prevention of necrotizing enterocolitis in preterm infants. Cochrane Database Syst Rev. 2014 Apr 10;(4):CD005496.

101.   Athalye-Jape G, Deshpande G, Rao S, Patole S. Benefits of probiotics on enteral nutrition in preterm neonates: a systematic review. Am J Clin Nutr. 2014 Dec;100(6):1508–19.

102.   Athalye-Jape G, Rao S, Patole S. Lactobacillus reuteri DSM 17938 as a Probiotic for Preterm Neonates: A Strain-Specific Systematic Review. JPEN J Parenter Enteral Nutr. 2016 Aug;40(6):783–94.

103.   Szajewska H, Horvath A, KoÅ‚odziej M. Systematic review with meta-analysis: Saccharomyces boulardii supplementation and eradication of Helicobacter pylori infection. Aliment Pharmacol Ther. 2015 Jun;41(12):1237–45.

104.   Sýkora J, Valecková K, Amlerová J, Siala K, Dedek P, Watkins S, et al. Effects of a specially designed fermented milk product containing probiotic Lactobacillus casei DN-114 001 and the eradication of H. pylori in children: a prospective randomized double-blind study. J Clin Gastroenterol. 2005 Sep;39(8):692–8.

105.   Szajewska H, Gyrczuk E, Horvath A. Lactobacillus reuteri DSM 17938 for the management of infantile colic in breastfed infants: a randomized, double-blind, placebo-controlled trial. J Pediatr. 2013 Feb;162(2):257–62.

106.   Savino F, Cordisco L, Tarasco V, Palumeri E, Calabrese R, Oggero R, et al. Lactobacillus reuteri DSM 17938 in infantile colic: a randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Pediatrics. 2010 Sep;126(3):e526-533.

107.   Chau K, Lau E, Greenberg S, Jacobson S, Yazdani-Brojeni P, Verma N, et al. Probiotics for infantile colic: a randomized, double-blind, placebo-controlled trial investigating Lactobacillus reuteri DSM 17938. J Pediatr. 2015 Jan;166(1):74–8.

108.   Mi G-L, Zhao L, Qiao D-D, Kang W-Q, Tang M-Q, Xu J-K. Effectiveness of Lactobacillus reuteri in infantile colic and colicky induced maternal depression: a prospective single blind randomized trial. Antonie Van Leeuwenhoek. 2015 Jun;107(6):1547–53.

109.   Sung V, Hiscock H, Tang MLK, Mensah FK, Nation ML, Satzke C, et al. Treating infant colic with the probiotic Lactobacillus reuteri: double blind, placebo controlled randomised trial. BMJ. 2014 Apr 1;348:g2107.

110.   UrbaÅ„ska M, Szajewska H. The efficacy of Lactobacillus reuteri DSM 17938 in infants and children: a review of the current evidence. Eur J Pediatr. 2014 Oct;173(10):1327–37.

111.   Indrio F, Di Mauro A, Riezzo G, Civardi E, Intini C, Corvaglia L, et al. Prophylactic use of a probiotic in the prevention of colic, regurgitation, and functional constipation: a randomized clinical trial. JAMA Pediatr. 2014 Mar;168(3):228–33.

112.   Horvath A, Dziechciarz P, Szajewska H. Meta-analysis: Lactobacillus rhamnosus GG for abdominal pain-related functional gastrointestinal disorders in childhood. Aliment Pharmacol Ther. 2011 Jun 1;33(12):1302–10.

113.   Guandalini S, Magazzù G, Chiaro A, La Balestra V, Di Nardo G, Gopalan S, et al. VSL#3 improves symptoms in children with irritable bowel syndrome: a multicenter, randomized, placebo-controlled, double-blind, crossover study. J Pediatr Gastroenterol Nutr. 2010 Jul;51(1):24–30.

114.   Weizman Z, Abu-Abed J, Binsztok M. Lactobacillus reuteri DSM 17938 for the Management of Functional Abdominal Pain in Childhood: A Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled Trial. J Pediatr. 2016 Jul;174:160–164.e1.

115.   Romano C, Ferrau’ V, Cavataio F, Iacono G, Spina M, Lionetti E, et al. Lactobacillus reuteri in children with functional abdominal pain (FAP). J Paediatr Child Health. 2014 Oct;50(10):E68-71.

116.   Henker J, Müller S, Laass MW, Schreiner A, Schulze J. Probiotic Escherichia coli Nissle 1917 (EcN) for successful remission maintenance of ulcerative colitis in children and adolescents: an open-label pilot study. Z Gastroenterol. 2008 Sep;46(9):874–5.

117.   Turner D, Levine A, Escher JC, Griffiths AM, Russell RK, Dignass A, et al. Management of pediatric ulcerative colitis: joint ECCO and ESPGHAN evidence-based consensus guidelines. J Pediatr Gastroenterol Nutr. 2012 Sep;55(3):340–61.

118.   Huynh HQ, deBruyn J, Guan L, Diaz H, Li M, Girgis S, et al. Probiotic preparation VSL#3 induces remission in children with mild to moderate acute ulcerative colitis: a pilot study. Inflamm Bowel Dis. 2009 May;15(5):760–8.

119.   Miele E, Pascarella F, Giannetti E, Quaglietta L, Baldassano RN, Staiano A. Effect of a probiotic preparation (VSL#3) on induction and maintenance of remission in children with ulcerative colitis. Am J Gastroenterol. 2009 Feb;104(2):437–43.