Lesões císticas pancreáticas

1.1  Pontos-chave e principais aspectos da aplicação prática

• Uma história detalhada e exame físico cuidadoso do paciente são fundamentais.
• Na aspiração inicial do líquido cístico: realizar testes de antígeno carcinoembrionário (CEA), amilase e citologia.
• Os cistos devem ser avaliados para determinar o risco de malignização ou complicações.
• Em pacientes com cistos sintomáticos, cistos maiores que 3 cm, com componentes sólidos ou com dilatação ductal:
  - Realizar ultrassonografia endoscópica (USE) com ou sem aspiração com agulha fina (AAF)* e considerar avaliação cirúrgica.

Em pacientes com cistos com características de baixo risco:

- Continuar a vigilância não invasiva no mínimo durante 5 anos, com base em algumas das diretrizes, embora o risco a longo prazo para o desenvolvimento de malignidade não seja muito claro.

- Considerar idade e comorbidades do paciente e continuar a vigilância segundo o caso até haver melhor evidência para a interrupção definitiva da vigilância e estratificação do risco.

- É preciso considerar as preferências do paciente e sua consciência do risco. Em pacientes com cistos indeterminados:

- Vigilância com análise do líquido cístico e/ou características das imagens.

• Testes moleculares não são feitos rotineiramente pelo seu custo e porque os dados recebidos são limitados, mas são prometedores para o futuro.
• Antes de iniciar qualquer estratégia de vigilância, é necessária uma conversa exaustiva como o paciente sobre os possíveis dilemas respeito do diagnóstico e do tratamento, bem como sobre a carga econômica e emocional dos exames.

* A AAF não pode ser realizada se a lesão estiver no corpo pancreático ou na cauda se houver qualquer preocupação com malignidade, devido ao risco de disseminação ao longo do trajeto da AAF que não pode ser abordada pela cirurgia subsequente. Em pacientes com lesões no corpo ou na cauda, o estômago não é removido, enquanto naqueles com lesões na cabeça pancreática, o duodeno é removido na cirurgia.

1.2  Cascatas da WGO para as lesões císticas pancreáticas

Cascatas da WGO: conjunto hierárquico de opções diagnósticas, terapêuticas e de manejo para lidar com risco e patologia, classificadas segundo os recursos disponíveis.

As diretrizes e cascatas da WGO visam destacar as opções de manejo apropriadas sensíveis ao contexto e aos recursos disponíveis em cada área geográfica, independentemente de ser considerada “em desenvolvimento”, “semidesenvolvida” ou “desenvolvida”. As cascatas da WGO oferecem opções que não dependem necessariamente apenas da disponibilidade de recursos; podem, por exemplo, incluir também os fatores de custo e benefício, preferências do paciente bem como a disponibilidade de equipamentos, habilidades e experiência.

A maioria dos cistos incidentais assintomáticos são diagnosticados em países com recursos disponíveis quando a imagem está sendo realizada para avaliar sintomas não necessariamente relacionados à doença pancreática. Para a região asiática do Pacífico, por exemplo, dois artigos recentes da Coréia e do Japão, ambos os países ricos, relatam taxas de incidência de cistos assintomáticos de 2,2% e 3,5% [1,2]. Em países de baixos recursos, a maioria dos diagnósticos é estabelecida no momento da cirurgia ou da autópsia.

Por conseguinte, os autores desta diretriz optaram por não utilizar o padrão convencional em “cascata“, mas sim por fazer recomendações com base na evidência atual. Entendemos que todos os recursos não estão disponíveis em todos os lugares, e uma decisão consciente deve ser tomada em conversa com o paciente sobre o risco de malignidade, recursos disponíveis e custo.

2.1  Alcance e objetivos

Esta diretriz visa fornecer aos médicos de todo o mundo uma abordagem sensata e atualizada para o manejo das lesões císticas pancreáticas. Uma vez que os recursos diagnósticos e terapêuticos pertinentes não estão uniformemente disponíveis em diferentes áreas do mundo, estas orientações devem ser utilizadas conforme adequado, considerando os recursos locais e as preferências dos pacientes.

2.2  Definições

“Lesões císticas pancreáticas” é uma designação convencional de uma lesão bem definida no pâncreas com conteúdo líquido. A maioria das lesões pequenas são detectadas incidentalmente quando o rastreamento é realizado para avaliação de indicações ou sintomas não relacionados com o pâncreas. A etiologia dos cistos pancreáticos é variável; podem ser inflamatórios ou pós-traumáticos, ou podem não ter etiologia conhecida. Apesar da maioria das lesões pequenas serem benignas, algumas lesões podem levar à malignidade e, portanto, à necessidade de mais estudos, vigilância e decisões terapêuticas. Por isso, é preciso obter uma boa anamnese do paciente e avaliar a natureza da lesão através de pesquisas adequadas, se necessário, a fim de avaliar o risco de malignização. Uma vez que as lesões potencialmente malignas não podem ser distinguidas de forma fiável das lesões benignas, com base apenas nas características clínicas e morfológicas, pode ser necessária uma avaliação e/ou vigilância adicionais.

As lesões císticas pré-malignas do pâncreas incluem neoplasias císticas mucinosas (NCM) e neoplasias mucinosas papilares intraductais (NMPI). Como indicado acima, algumas lesões císticas pancreáticas podem evoluir para adenocarcinoma do pâncreas [3].

Como o adenocarcinoma ductal pancreático (ADP) e os tumores pseudopapilares raramente se apresentam como lesões císticas, eles não são abrangidos pela presente diretriz.

Os pseudocistos pancreáticos (que não têm epitélio) ocorrem geralmente em pacientes com história de pancreatite ou traumatismo. Os pseudocistos são benignos e muitas vezes regridem espontaneamente sem necessidade de intervenção, a menos que sejam sintomáticos; eles também não são objeto desta diretriz. No entanto, é importante garantir que a lesão seja de fato um pseudocisto e não um verdadeiro cisto pancreático. Embora o tratamento de lesões benignas ou obviamente malignas seja menos ambíguo, o melhor tratamento para lesões de risco indeterminado ou de risco médio é pouco claro, e estas diretrizes esperam fornecer orientação sobre a terapia e manejo adequados.

Os cistos pancreáticos são frequentemente assintomáticos; são muitas vezes benignos, mas alguns têm potencial maligno.

As lesões císticas pancreáticas podem ser classificadas como:

• Cistos benignos – p.ex., cistos simples, pseudocistos e neoplasias císticas serosas (NCS)
• Cistos com potencial maligno, p.ex., neoplasias císticas pancreáticas (NCP) como neoplasias císticas mucinosas (NCM) e neoplasias mucinosas papilares intraductais (NMPI)
• Cistos malignos - cistos neoplásicos, como adenocarcinomas pancreáticos com degeneração cística e tumores pancreáticos neuroendócrinos císticos

As neoplasias císticas pancreáticas podem ter potencial maligno, incluindo NCM e NMPI. Alternativamente, elas podem não ter potencial maligno; estas incluem neoplasias císticas serosas (NCS). As lesões císticas benignas podem ser tratadas de forma conservadora, enquanto aquelas com potencial maligno significativo precisam de intervenção cirúrgica [4].

3.1  Classificação das lesões císticas pancreáticas

A tabela 2 apresenta a classificação histológica dos cistos pancreáticos da Organização Mundial da Saúde (OMS), que também inclui neoplasias sólidas pseudopapilares.

Origem das lesões: relevante para o tratamento das lesões precursoras:

• Progressão de uma neoplasia mucinosa papilar intraductal (NMPI)
• Progressão de uma neoplasia cística mucinosa (NCM)

3.2  Neoplasia intraepitelial pancreática (NIPan)

Muitos concordam que a principal diferença entre a NMPI e a NIPan é o tamanho: as lesões NIPan são microscópicas planas ou papilares que surgem nos pequenos ductos pancreáticos intralobulares; geralmente inferiores a 5 mm de tamanho, formam muito raramente estruturas císticas, e são geralmente indetectáveis em imagens transversais ou em USE. Maire e col. [14] tentaram correlacionar os achados da USE com a histopatologia em uma população selecionada. Quando a lesão é maior que 10 mm, NMPI é o termo preferido, enquanto abaixo de 10 mm o termo “dilatado” é o adequado. As dúvidas têm sido expressas quanto à caracterização histológica das lesões entre 0,5 e 1 cm. Marcadores moleculares, genéticos ou epigenéticos podem ser úteis para diferenciar entre NIPan e NMPI [3,14].

3.3  Diagnóstico diferencial dos cistos pancreáticos

A lista a seguir destaca aparências potencialmente confusas, particularmente comuns, que precisam ser consideradas no diagnóstico diferencial:

• Pancreatite crônica contra neoplasias mucinosas papilares intraductais
• Pseudocistos pós-pancreatite, contra neoplasias serosas, contra neoplasias císticas mucinosas
• Neoplasias císticas serosas, contra neoplasias mucinosas papilares intraductais de um ducto secundário, contra cistoadenoma de células acinares
• Variantes sólidas de neoplasia cística serosa (NCS), contra um tumor neuroendócrino, contra tumores pseudopapilares sólidos
• Formas císticas de qualquer tumor sólido
• Lesões císticas pancreáticas ou peripancreáticas raras (por exemplo, cistos epiteliais)

A maioria dos cistos pancreáticos são assintomáticos e são descobertos incidentalmente na imagem de diagnóstico realizada por um sintoma ou razão não relacionada. Em uma minoria de casos, a apresentação inicial pode ser devida a um cisto sintomático manifestando-se como pancreatite aguda, sangramento, icterícia ou massa palpável. Em áreas do mundo nas quais a tecnologia avançada para diagnóstico por imagem não está disponível ou é aplicada com critérios mais restritos, as lesões císticas pancreáticas podem ser descobertas em fase mais tardia, mas isso geralmente implica um tamanho maior ou progressão para neoplasia.

Em pacientes com cisto sintomático, a dor é a manifestação mais comum. A dor pode alertar o médico para uma maior probabilidade de malignidade, exceto nos pseudocistos pós-pancreatite, e o risco de malignidade pode estar relacionado com a duração dos sintomas [15,16]. Outros sintomas incluem icterícia, náuseas e vômitos secundários à compressão do estômago, ou obstrução da saída gástrica provocada pela compressão extrínseca do lúmen duodenal.

Pacientes com NCM também podem apresentar dor, tumor abdominal ou perda de peso que pode estar presente há anos antes do diagnóstico [17]. No entanto, a maioria das NCM é descoberta em imagens transversais em pacientes na verdade assintomáticos.

Entrevista paciente: história e antecedentes

• Motivos de consulta
• Parâmetros demográficos
• História familiar e pessoal, incluindo doenças pancreáticas (por exemplo, câncer pancreático, pancreatite, diabetes)
• Consumo de álcool, tabagismo, drogas, medicamentos.
• Índice de massa corporal

Apresentações clínicas potenciais relacionadas a tipos específicos de cisto: deve-se notar que a maioria dos pacientes com cistos pancreáticos são assintomáticos.

 

5.1  Introdução

O número crescente de pacientes em todo o mundo com cistos descobertos incidentalmente exige aperfeiçoar as recomendações referentes aos exames imagiológicos necessários [6,8].

A abordagem dos cistos pancreáticos continua a ser problemática, devido à falta de boa informação sobre a história natural da entidade, poucos estudos publicados com dados de acompanhamento a longo prazo e possível viés, uma vez que a maioria dos relatórios são de centros especializados no tratamento de distúrbios pancreatobiliares.

• Em geral, pacientes com lesões menores (<2 cm) são menos propensos a apresentarem sintomas, e a lesão é frequentemente descoberta incidentalmente.
• Geralmente, lesões císticas menores são menos propensas a apresentar características radiográficas sugestivas de malignidade (por exemplo, componentes sólidos ou dilatação ductal) do que cistos maiores (> 3 cm).
• A prevalência de cistos pancreáticos aumenta com a idade, em parte devido ao aumento da vigilância radiográfica geralmente realizada em pacientes idosos com comorbidades mais frequentes (como história pessoal de neoplasias malignas). Na maioria dos casos, as lesões císticas são detectadas incidentalmente quando uma tomografia computadorizada (TC) e ressonância magnética (RM) são realizadas por outras razões.
• Em 95% dos casos, o espectro de neoplasias císticas inclui neoplasia papilar mucinosa intraductal (NMPI), neoplasia cística mucinosa (NCM), neoplasia cística serosa e neoplasia sólida pseudopapilar pancreática (NSPP).
• O risco de malignidade varia de 0% para mais de 60%. Os procedimentos diagnósticos, portanto, visam distinguir entre lesões císticas neoplásicas e císticas não neoplásicas, e entre lesões serosas e mucinosas, porque têm diferentes potenciais de malignização.
• Um diagnóstico preciso é indispensável para que a vigilância ou a estratégia terapêutica possam ser adaptadas em conformidade. Isso pode ser fornecido por uma análise dos dados de imagem junto com medições bioquímicas de líquido cístico e características clínicas.
• A ressecção pancreática deve ser evitada em pacientes nos quais existe baixa probabilidade de malignidade ou malignização [6,18,19].

As tecnologias em evolução, tais como análise molecular (marcadores moleculares, testes genéticos) com resultados de teste de primeira linha (citologia, imagiologia e química de fluidos) podem ser mais precisas na determinação do potencial maligno dos cistos pancreáticos do que os métodos de diagnóstico atuais [20]. Até à data, porém, nem todas as técnicas disponíveis estão rotineiramente incluídas na prática clínica.

5.2   Opções para a abordagem diagnóstica

Pacientes com lesões císticas pancreáticas devem ser avaliados com especial atenção a:

• Riscos potenciais para o paciente se mal diagnosticado
• Riscos potenciais para o paciente derivados de procedimentos invasivos e cirurgia
• Custos acumulados incorridos
• Impacto desconhecido na qualidade de vida do paciente: testes frequentes, incerteza de diagnóstico, risco de malignização e impacto financeiro

Convencionalmente, pequenas lesões (<2 cm) com características não complicadas requerem avaliação diagnóstica relativamente limitada e podem ser controladas com observação e acompanhamento. Na outra extremidade do espectro, lesões grandes com componente sólido significativo ou características de dilatação ductal podem ser consideradas para cirurgia rápida, a fim de evitar procedimentos complicados e caros.

O grupo intermediário de lesões são aquelas nas quais uma avaliação cuidadosa e aprofundada pode ser mais apropriada, uma vez que a cirurgia envolve riscos significativos de morbidade e mortalidade

5.2.1  Exames laboratoriais

Não existem testes sorológicos específicos disponíveis para avaliar lesões císticas pancreáticas; CA-19-9 sérico pode ser elevado em lesões císticas malignas, enquanto os níveis elevados de amilase e lipase são observados em cistos sintomáticos com pancreatite concomitante. Veja também as tabelas 4 e 5.

5.2.2  Exames imagiológicos

Exames imagiológicos são realizados para obter uma melhor caracterização dos cistos. Os métodos utilizados dependem, portanto, do método de imagem inicial que detectou a lesão em questão.

Se os recursos são limitados, a melhor escolha para avaliar os cistos pancreáticos é a TC.

Protocolo para a TC do pâncreas:

• A TC é útil para confirmar e caracterizar as lesões císticas que foram inicialmente identificadas no ultrassom.
• Os exames de TC devem ser utilizados criteriosamente, levando em conta a exposição à radiação envolvida, especialmente se for necessária uma imagem múltipla/repetida.

Protocolo para colangiopancreatografia por ressonância magnética (CPRM):

• A CPRM é útil para estabelecer a relação entre as lesões císticas e os ductos biliar e pancreático.
• A RM tem a vantagem de não envolver exposição à radiação, e o ducto pancreático pode ser visualizado melhor. É útil para identificar NMPI de ductos secundários.
• As desvantagens da RM são: ela é provavelmente mais cara, não está universalmente disponível e não pode ser realizada em pacientes portadores de implantes metálicos no corpo. A TC é uma opção razoável para vigilância se a RM não estiver disponível, for cara ou contraindicada.

A ultrassonografia endoscópica (USE) ou (ecografia endoscópica) é altamente precisa e:

• Oferece a opção de aspiração com agulha fina (AAF).
• Evita a exposição à radiação durante a vigilância do paciente. No entanto, é um procedimento invasivo.
• É útil especialmente se a morfologia do cisto mudar ou se o paciente desenvolver sintomas, para poder assim repetir a AAF.

Colangiopancreatografia retrógrada endoscópica (CPRE):

• Raramente indicada.
• As amostras de tecidos têm baixo rendimento diagnóstico (ao contrário da USE).
• Não há nenhum benefício estabelecido da pancreatoscopia para NMPI.

5.2.3  Biopsias—análise do líquido cístico

AAF guiada por USE

A aspiração por agulha fina pode ser realizada com orientação da USE para avaliação citológica e drenagem de líquido cístico, a fim de distinguir entre lesões serosas e mucinosas. Quando disponível, a AAF guiada por USE é o método preferido, ao contrário da aspiração percutânea com orientação por TC ou ultrassom.

• O nível de antígeno carcinoembrionário no líquido cístico pode ser examinado.
• É possível a identificação citológica das lesões com alto risco de malignidade.
• Existem atualmente dados limitados sobre a avaliação de marcadores moleculares para o líquido cístico.

Citologia, esfregaços

Análise do líquido cístico. Quando o fluido é aspirado, os seguintes testes são recomendados na sequência descrita, dependendo do volume do aspirado:

• Citologia: células ricas em glicogênio (NCS) ou células contendo mucina (NCM e NMPI), mas a sensibilidade é baixa
• Marcadores tumorais: nível de CEA, um marcador tumoral preciso para o diagnóstico de NCP mucinoso (a precisão e o nível de corte variam entre os laboratórios).
• Marcadores moleculares diagnósticos: KRAS, GNAS, VHL, CTNNB1.
• Marcadores moleculares prognósticos: TP53, PIK3CA, PTEN.
• Mucinas: a avaliação da mucina do cisto é complementar aos níveis de CEA e à citologia do cisto [21,22].
• Viscosidade: o “sinal do barbante” [22,23] é uma medição indireta, de baixo custo, mas subjetiva da viscosidade, calculada pela colocação de uma amostra do líquido aspirado entre os dedos polegar e indicador e pela medição do comprimento do estiramento antes da ruptura. Leung e col. notaram uma média de 0 mm nos sinais do barbante em cistos benignos e 3,5 mm em cistos mucinosos, e o risco de cistos mucinosos aumentou 116% a cada aumento de 1 mm. Investigação de confirmação ainda é necessária.
• Amilase (ou lipase).

6.1  Fatores de risco de malignização

Avaliar as seguintes características de risco ajuda a decidir entre as opções de observação e a cirurgia. Os pacientes com no mínimo dois destes fatores de risco têm cerca de 15% de probabilidade de desenvolver neoplasia pancreática:

• Tamanho da lesão maior que 3 cm: triplo aumento no risco de malignidade.
• Presença de nódulos murais: o risco de malignidade se multiplica por oito.
• A dilatação do ducto pancreático principal parece estar associada a um risco de malignização, embora os dados sejam apoiados por estudos retrospectivos [29,30].

Outros fatores também podem ser preditivos de um maior risco de malignidade [31–38]:

• Histórico familiar de câncer de pâncreas (aumenta o risco de NMPI)
• Mutações que predispõem ao câncer de pâncreas (particularmente BRCA2)
• Níveis sanguíneos anormais de CA-19-9
• Pancreatite aguda inexplicável, especialmente em pacientes maiores de 50 anos
• Diabetes mellitus de início recente
• Sobrepeso
• Baixos níveis séricos de amilase e lipase pancreáticas
• Calcificação grosseira

Além disso, malignidade pode se desenvolver no pâncreas remanescente após ressecção pancreática parcial devida a uma lesão neoplásica prévia, visto que as alterações pré-malignas podem ser multifocais. De acordo com Lafemina e col. [39], o risco de apresentar câncer invasivo em outras partes do pâncreas em pacientes com NMPI é de 2,8%.

Os riscos da cirurgia podem ser importantes, com risco de mortalidade de 2% e risco de morbidade de até 40%; estes riscos devem ser ponderados em relação aos riscos de malignidade avaliados em relação às características listadas acima. A idade e comorbidades do paciente devem ser sempre levados em conta, uma vez que se trata de modificadores de risco cruciais.

6.1.1  Indicações para avaliação com especialista

Cistos pancreáticos podem ser frequentemente detectados incidentalmente em exames imagiológicos de corte transversal solicitados como parte da avaliação de sintomas não específicos abdominais ou não gastrointestinais. Nesta fase inicial de descoberta, um médico de clínica geral, internista ou cirurgião pode assumir a responsabilidade principal para avaliar a condição.

Cistos sem complicações que são pequenos (<2 cm) e não têm qualquer estigma maligno óbvio pode não exigir uma consulta com especialista, uma vez que a observação a intervalos previamente detalhados é considerada apropriada.

6.2  Vigilância

Avaliação, tratamento e acompanhamento podem ser feitos com observação e vigilância se o diagnóstico foi estabelecido de forma confiável.

Cistoadenomas serosos são uniformemente benignos. Lesões mucinosas, contudo, são consideradas pré-malignas. O risco de malignidade parece ser maior em lesões que são maiores do que 3 cm no momento do diagnóstico, no qual a cirurgia é, portanto, recomendada. Lesões menores podem ser monitoradas.

Infelizmente, a capacidade de diferenciar confiavelmente as lesões serosas das mucinosas no pré-operatório é limitada. Em alguns estudos, a precisão diagnóstica dos estudos radiológicos tradicionais destas lesões, como a TC ou ultrassom, é de apenas 10–15%. Além disso, a parede do cisto é muitas vezes parcialmente desnudada, de modo que mesmo a biópsia intraoperatória não é confiável. A tabela 7 lista os estigmas de alto risco e as características preocupantes.

O tamanho e a taxa de crescimento dos cistos nos exames de acompanhamento podem ser utilizados como indicadores para a ressecção. Se não houver características preocupantes na RM e na CPRM [41], a RM deve ser repetida inicialmente após 1 ano e, posteriormente, 2 anos.

• As diretrizes de radiologia recomendam suspender a vigilância após 2 anos de estabilidade [42]. As orientações da Associação Americana de Gastroenterologia (AGA) incluem uma recomendação semelhante, mas após 5 anos de estabilidade [43].
• Ainda não foi estabelecido um programa de vigilância eficaz para as NMPI de ductos secundários. O padrão atual é a tomografia computadorizada alternada com CPRM a cada 6 meses (alguns propuseram prolongar o intervalo de triagem após 2 anos de estabilidade).
• Uma metanálise recente analisou a exatidão dos critérios de consenso de Sendai para prever uma neoplasia maligna e definir o manejo clínico de uma NMPI de um ducto secundário e mostrou uma sensibilidade combinada (de 12 estudos) de 56%, com especificidade de 74% [44].
• Os critérios de Sendai para ressecção são: sintomas clínicos, citologia positiva, presença de nódulos murais, dilatação do ducto pancreático principal (DPP) > 6 mm e tamanho do cisto > 3 cm [45].

Foram observadas algumas discrepâncias quanto à forma de ser tratada a vigilância em pacientes com lesões pancreáticas pré-malignas císticas. Uma revisão sistemática e metanálise de Choi e col. [46], parecem indicar que a incidência de progressão de uma NMPI de baixo risco (sem envolvimento do ducto pancreático principal ou nódulos murais) para câncer é de 1,4% aos 3 anos, 3,1% aos 5 anos e 7,7% aos 10 anos. Os valores são maiores para as NMPI que têm algumas características de risco: 5,7% em 3 anos, 9,7% em 5 anos e 24,7% em 10 anos. Os autores recomendam a continuação da vigilância a longo prazo para todos os tipos de NPI [46].

6.3  Neoplasia mucinosa papilar intraductal (NMPI)

Indicações para cirurgia [5,48]:

 

7.1  Abreviaturas

7.2  Relatórios de conflitos de interesses dos autores

7.3  Diretrizes publicadas

7.3.1   Diretrizes internacionais

       2018 Gut. European evidence-based guidelines on pancreatic cystic neoplasms [29]. Available from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5890653/

       2018 Am J Gastroenterol. ACG clinical guideline: diagnosis and management of pancreatic cysts [49].

       2017 J Am Coll Radiol. Management of incidental pancreatic cysts: a white paper of the ACR Incidental Findings Committee [50]. Available from: https://www.jacr.org/article/S1546-1440(17)30318-6/fulltext

       2017 Pancreatology. Revisions of international consensus Fukuoka guidelines for the management of IPMN of the pancreas [40].

       2015 Gastroenterology. AGA guidelines for the management of pancreatic cysts [43].

       2015 World J Gastroenterol. International guidelines for the management of pancreatic intraductal papillary mucinous neoplasms [51]. Available from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4566378/

       2015 Ann Transl Med [Internet]. International consensus on the management of intraductal papillary mucinous neoplasm of the pancreas [45]. Available from: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4671873/

       2013 Dig Liver Dis. European experts consensus statement on cystic tumours of the pancreas [52].

       2012 Pancreatology. International consensus guidelines 2012 for the management of IPMN and MCN of the pancreas [8].

       2006 Pancreatology. International consensus guidelines for management of intraductal papillary mucinous neoplasms and mucinous cystic neoplasms of the pancreas [53].

7.3.2  Diretrizes regionais e outras

       2015 J Hepatobiliary Pancreat Sci. Revised Japanese guidelines for the management of acute pancreatitis 2015: revised concepts and updated points [54].

       2015 Gastroenterology. American Gastroenterological Association technical review on the diagnosis and management of asymptomatic neoplastic pancreatic cysts [55].

       2015 Gastroenterology. AGA Institute guideline on the diagnosis and management of asymptomatic neoplastic pancreatic cysts [41].

       2015 Gastroenterology. AGA guidelines for the management of pancreatic cysts [43].

       2015 Ann Oncol. Cancer of the pancreas: ESMO clinical practice guidelines for diagnosis, treatment and follow-up [56].

       2015 Am J Gastroenterol. ACG clinical guideline: genetic testing and management of hereditary gastrointestinal cancer syndromes [57].

       2014 Saudi Med J. Saudi Oncology Society clinical management guideline series. Pancreatic cancer [58].

       2014 RöFo. S3 guideline for chronic pancreatitis—diagnosis, classification and therapy for the radiologist [59].

       2014 Pancreas. American Pancreatic Association practice guidelines in chronic pancreatitis: evidence-based report on diagnostic guidelines [60].

       2014 Jpn J Clin Oncol. EBM-based clinical guidelines for pancreatic cancer (2013) issued by the Japan Pancreas Society: a synopsis [61].

       2014 Dig Liver Dis. Italian consensus guidelines for the diagnostic work-up and follow-up of cystic pancreatic neoplasms [62].

       2014 Diagn Cytopathol. Utilization of ancillary studies in the cytologic diagnosis of biliary and pancreatic lesions: the Papanicolaou Society of Cytopathology guidelines for pancreatobiliary cytology [63].

       2014 Diagn Cytopathol. Postbrushing and fine-needle aspiration biopsy follow-up and treatment options for patients with pancreatobiliary lesions: the Papanicolaou Society of Cytopathology guidelines [64].

       2014 Diagn Cytopathol. Standardized terminology and nomenclature for pancreatobiliary cytology: the Papanicolaou Society of Cytopathology guidelines [65].

       2014 Cancer Cytopathol. Guidelines for pancreaticobiliary cytology from the Papanicolaou Society of Cytopathology: a review [66].

       2013 Am J Gastroenterol. American College of Gastroenterology guideline: management of acute pancreatitis [67].

       2012 J Natl Compr Canc Netw. Pancreatic adenocarcinoma, version 2.2012: featured updates to the NCCN Guidelines [68].

       2012 Ann Oncol. Pancreatic adenocarcinoma: ESMO-ESDO clinical practice guidelines for diagnosis, treatment and follow-up [69].

       2008 Ann Oncol. Neuroendocrine gastro-entero-pancreatic tumors: ESMO clinical practice guidelines for diagnosis, treatment and follow-up [70].

       2005 Ann Surg Oncol. Treatment guidelines for branch duct type intraductal papillary mucinous neoplasms of the pancreas: when can we operate or observe? [71].

       2004 Gastrointest Endosc. ASGE guideline: The role of endoscopy in the diagnosis and the management of cystic lesions and inflammatory fluid collections of the pancreas [72].

       Am J Surg Pathol. An illustrated consensus on the classification of pancreatic intraepithelial neoplasia and intraductal papillary mucinous neoplasms [73].

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5.        Stark A, Donahue TR, Reber HA, Hines OJ. Pancreatic cyst disease: a review. JAMA. 2016 May 3;315(17):1882–93.

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